[发明专利]一种阿西美辛的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿西美辛的合成方法，步骤是：A、按照专利US4600783制备阿西美辛苄酯；B、将阿西美辛苄酯溶于溶剂中：溶剂为乙腈、甲苯或二氯甲烷其中的一种，加入苄基正离子清除剂：该清除剂为苯甲醚，苯酚或N,N‑二甲基苯胺其中的一种，得到溶液A；C、向溶剂中加入氯化铝，零度下再加入制得的溶液A，常温搅拌；D、反应完毕后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌后过滤，得到粗品阿西美辛；E、将得到的粗品阿西美辛，用丙酮和水：体积比为2:1重结晶，真空干燥，得到纯品阿西美辛。方法易行，操作简便，氯化铝的价格低廉，适合规模化制备，不产生脱氯副产物，只需通过一步简单的重结晶就将产品阿西美辛的纯度达到并大于99.8％；不出现重金属残留。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种非甾体抗炎药物的制备方法，更具体涉及一种阿西美辛的制备方法。

背景技术

本品是一种非甾体类抗炎镇痛药，其结构如下所示，是吲哚美辛的前体药，口服后在体内经代谢生成吲哚美辛发挥作用。阿西美辛1980年首次在原联邦德国上市，被认为是提高抗炎效果和改善耐受性方面最好的一个，并能明显减轻吲哚美辛的胃肠道副反应。中国于1992年制备成功。主要用于风湿性关节炎、手术后疼痛与感染治疗.该药抗炎效果显著，镇痛效力强，长期应用对造血系统及全身组织器官无明显影响。阿西美辛的疗效确切，副作用少，应用前景广阔，随着阿西美辛剂型研究和临床研究的深入，其市场价值也将更加巨大。

目前文献报道的阿西美辛的制备方法，大多以吲哚美辛为起始原料，经酯化反应，制得带有诸如叔丁基、苄基、吡喃基等保护基的阿西美辛酯，再经氢解或酸解脱酯得到阿西美辛。以吲哚美辛为起始原料合成阿西美辛苄酯，通过氢解脱去苄基的过程中会发生脱氯反应(对氯苯乙酰基苯环上的氯脱掉)，导致产品不易纯化和产率降低，具体反应如下所示。解决还原脱氯问题，是决定苄酯脱除法制备阿西美辛产品质量的关键。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种非甾体抗炎药阿西美辛的制备方法，方法易行，操作简便，对现有的阿西美辛的合成方法进行改进。现有的方法中以吲哚美辛为起始原料合成阿西美辛苄酯，再通过钯碳氢化脱去苄基制备阿西美辛。这种方法有两个问题需要解决：(1)钯碳氢化脱苄基时，对氯苯甲酰胺基的苯环上的氯原子会发生还原，脱去氯原子，形成脱氯副产物，这种副产物会影响产品的纯度，同时简单的重结晶很难除去这个副产品；(2)钯碳的价格较高，不利于大规模工业化生产。本发明采用AlCl₃脱苄基可以完全避免脱氯副产品的形成，同时反应后处理简单，通过一次重结晶即可使产品的纯度达到欧洲药典(EROPEAN PHARMACOPOEIA 8.0)要求。另外，AlCl₃的价格低廉，适合规模化制备。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：

一种阿西美辛的合成方法，其步骤是：

其结构式如下：

其中：Me是甲基，O是氧原子，N是氮原子，Cl是氯原子，OBn是苄氧基，OH是羟基。

1、按照专利US4600783(申请日为1985年04月25日)制备阿西美辛苄酯：将吲哚美辛和碳酸钾依次加入到丙酮中，56℃搅拌30分钟，再降温至40℃，加入苄基三乙基氯化铵，滴加氯乙酸苄酯，加完后在40℃反应6小时，冷却至室温，将反应混合液倒入冰水中，过滤洗涤干燥得到阿西美辛苄酯。

2、将阿西美辛苄酯溶于溶剂中(溶剂为乙腈、甲苯或二氯甲烷其中的一种)，加入苄基正离子清除剂(该清除剂为苯甲醚，苯酚或N,N-二甲基苯胺其中的一种)，得到溶液A；