[发明专利]一种含有磷酸奥司他韦的口服药物组合物

说明书

本发明涉及一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物，针对磷酸奥司他韦原料药易水解的缺陷，以醋酸盐缓冲液维持液体制剂pH，显著降低其制剂在制备和存储过程中的水解产物的生成，针对其原料药特有的苦味问题，采用硫酸铵梯度主动载药的方式，将其包裹于脂质体的内水相中，有效避免了其直接与口腔接触，达到了良好的掩味效果，并通过喷雾干燥技术，将磷酸奥司他韦脂质体混悬液制成干燥粉末，易于携带，服用时，加入纯化水混悬，即可。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有磷酸奥司他韦的口服药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1也就是甲型一种。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。

奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。

磷酸奥司他韦，英文名称：oseltamivir phosphate，化学名称：(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。为无色或白色结晶性粉末,味苦，易溶于水,甲醇，在N，N-二甲基甲酰胺中微溶，在乙醚中几乎不溶。分子式：C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄，分子量：410.4，

磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO 1998007685A1和WO 1996026933A1中。

磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、口服液和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用，但是磷酸奥司他韦是一种苦味特别大的药物，因此其药物组合物难以下咽。通常通过在组合物中加入甜味剂或者采用胶囊制剂形式掩盖磷酸奥司他韦的苦味。

同时奥司他韦分子结构中存在酰胺键和酯键，会由于碱性的条件发生水解反应，生成相应的降解杂质及副产物，如下所示。

酯键水解杂质：副产物为乙醇。

酰胺键水解杂质：副产物为乙酸。

脂质体(liposome)是一种药物载体。是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡。它可以将药物包埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微粒中，这种微粒具有类似生物细胞膜结构，在体内可以生物降解，无免疫原性。注射进入人体后可以改变被包封药物的体内分布，使药物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，因而有一定的器官靶向性。脂质体具有可以保护药物活性基团，延长药物的半衰期，提高药物的治疗指数，减少药物的毒副反应等特点。

脂质体作为药物的分子级包裹载体，为解决口服药物苦味的问题，提供了思路，但是相应作为液态混悬体系，将其制备成固体制剂，复溶后的掩味效果仍然需要进一步研究。

同时目前仍然没有兼顾解决磷酸奥司他韦原料药水解稳定性和苦味的制剂的研究。

发明内容