[发明专利]一种具有pH响应的木质素-组氨酸载药纳米粒子及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有pH响应的木质素‑组氨酸载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于，所述的木质素‑组氨酸结合物由胺化后的木质素和组氨酸通过酰胺键化学连接形成，组氨酸、木质素分子中的羟基作为亲水端，木质素结构中的苯环作为疏水端，木质素‑组氨酸结合物在水溶液中自组装包载10‑羟基喜树碱，以形成载药纳米粒子。

技术领域

本发明涉及一种组氨酸调控的具有pH响应的木质素-组氨酸载药纳米粒子及其制备方法，属于生物医药和高分子纳米材料技术领域。

背景技术

近年来，随着对纳米药物载体的不断研究，智能纳米药物载体成为研究的热点。智能纳米药物载体是指利用特殊的结构或分子，通过人为的设计，合成能够识别微环境、并在特定环境、物理或化学因素的刺激下，通过载体结构、构型等特征的变化迅速释放药物的新型载体。智能纳米药物载体除了具有增强药物水溶性，延长其体循环时间，提高其生物利用度，使药物载体克服生物屏障，调整体内的药物分布，提高肿瘤细胞摄取率等纳米药物载体本身的优势以外，还可以实现在病灶部位按需给药，显著提高了药物的利用率，降低了药物的毒性。

木质素(Lignin)是仅次于纤维素的第二大生物质资源，目前工业上主要作为制浆造纸的副产物排出，其中碱木质素含量最高。尽管碱木质素作为减水剂、吸附剂及添加助剂大量应用于低附加值的工业产品，但是在高附加值的纳米技术领域中的应用较少被研究。作为生物质资源，木质素具有安全性、无毒性、生物可降解性、来源广泛、成本低等特点，同时，其本身具有羟基、羧基等亲水性基团，且具有苯环等疏水性基团，故其为天然的两亲聚合物，为其自组装形成纳米粒子提供了可能。

研究表明，组氨酸作为一种氨基酸，具有防治贫血、扩张血管、降低血压等药理作用，同时其化学结构中含有咪唑环结构。组氨酸中咪唑环是一种具有pH响应性的官能团，在生理环境下其为质子供体，表现出疏水性，在酸性环境下会发生质子化，表现为亲水性。人体正常组织的pH为7.4，是中性环境，而肿瘤部位为酸性环境，利用组氨酸的pH响应性和肿瘤细胞的特殊环境，可构建pH响应型纳米药物载体。

在上述研究的基础上，本发明以碱木质素为原料，通过Mannich反应得到胺化木质素，进一步与组氨酸通过酰胺键连接，制备得到木质素-组氨酸结合物，随后采用纳米沉淀法制备得到具有pH响应的载药纳米粒子。该方法可以在水溶液中自组装形成具有pH响应的载药纳米粒子，同时也为木质素的高值化利用提高了新的方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有pH响应的木质素-组氨酸载药纳米粒子及其制备方法：首先将碱木质素通过Mannich反应得到胺化木质素，再将组氨酸与胺化木质素反应合成木质素-组氨酸结合物，最后将疏水性药物10-羟基喜树碱包封于自组装形成具有pH响应性能载药纳米粒子的内部。

所述的木质素-组氨酸结合物的结构如式I所示：

本发明的技术方案如下：

(1)木质素-组氨酸结合物的合成：

(2)载药纳米粒子的制备

沉淀法自组装制备纳米粒子。具体方法为：将合成的木质素-组氨酸结合物与疏水性药物10-羟基喜树碱分别溶于DMSO中，然后逐滴加入到高速搅拌的水溶液中，使其自组装20min后，然后在去离子水中透析24h，冷冻干燥得到木质素-组氨酸/10-羟基喜树碱载药纳米粒子(AL-His/HCPT)。

本发明以来源广泛、成本低的木质素作为原料，利用其作为生物质资源具有无毒无害、可降解等特点，同时利用木质素本身为两亲性高分子聚合物这一独特的优势，制备了一种具有pH响应的木质素-组氨酸结合物的载药纳米粒子，提高了药物稳定性、降低了药物低毒性。同时，pH响应性可实现靶向作用于肿瘤部位，实现了药物在细胞内的智能控制释放。

附图说明