[发明专利]一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，提供一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法，以多西他赛棕榈酸酯为主药，还包括螯合剂、卵磷脂以及DSPE‑PEG2000。其特征是，将多西他赛制备成多西他赛棕榈酸酯脂溶性前药，解决了由于多西他赛脂溶性差而无法开发成脂质体的缺陷；本发明的脂质体处方中含有螯合剂，收到了更好的实质性效果，延长了药物在体内的作用时间，提高了抗肿瘤效果，制备也更加顺畅，故处方中含有螯合剂是本发明的核心技术特征。本发明的目的是开发了一种更加高效的、不含增溶剂的、制备工艺简单的多西他赛棕榈酸酯脂质体，为多西他赛的深入研究与应用奠定基础。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel，DTX)又名多西紫杉醇，是以10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ为母核 骨架经修饰得到的紫杉烷类抗肿瘤药，其化学结构式如下式所示，化学名称为： [2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(aR*,βS*),11a,12a,12aα,12bα)]-β-[[(1,1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟 基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基 -4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯，分 子式C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量807.88，不溶于水，易溶于乙醇、丙酮、乙醚以及苯等有机溶剂。 多西他赛的抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍，疗效确切，FDA已批准其用于乳腺癌、卵巢 癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等癌症的治疗，是迄今发现最有价值的抗癌药物之一。

目前，应用于临床的多西他赛制剂为其注射液，即多西他赛注射液，系多西他赛的临 床唯一制剂。该注射液是由多西他赛的吐温80溶液与13％的乙醇溶液两部组成，临用时将 13％乙醇溶液注入在多西他赛的吐温80溶液中摇匀，然后再用5％葡萄糖溶液或生理盐水 稀释，方可静脉滴注。由此可见，该注射液临床应用过程繁琐、使用不便、易二次污染。多西他赛注射液虽然疗效显著，但不良反应尤为突出，其骨髓抑制毒性是首要不良反应，在其说明书中已明确记载。多西他赛单独治疗时，骨髓抑制发生率高达76.4％，当与其他化疗药物联合使用时骨髓抑制毒性更加严重，发生率更高，严重影响化疗进程，削弱患者的治疗效果(多西他赛注射液产品说明书；朱琨,周灿,闫融,等.多西他赛常规剂量化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者白细胞计数波动规律及治疗策略[J].现代肿瘤医学,2012, 20(1):000159-161.；曹建伟,耿明飞,朱东山,等.多西他赛化疗所致食管癌患者骨髓抑制的 特点及对策[J].中国民康医学,2016,28(11):10-11.；沙红玉,郑文文,郭晨煜,等.多西他 赛所致不良反应报告分析[J].中国医院药学杂志,2015,35(6):536-539.)，再加上其处方中 含具有溶血性与过敏性的吐温80，给临床用药带来了严重的安全隐患，严重限制了多西他 赛抗肿瘤药效的发挥，故迫切需要开发一种更加高效的、低骨髓抑制毒性的、不含增溶剂 的多西他赛注射液应用于临床，为多西他赛的深入研究与应用奠定基础。