[发明专利]肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法

说明书

本发明公开了一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使游离羟胺与RCH₂CHO进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基，肟进一步通过连续化方案脱水形成腈。应用本发明的技术方案，连续即时生成游离羟胺，避免了大量游离羟胺给工艺生产带来的风险，通过连续反应设备进行反应，简化了现有技术中中和、萃取、浓缩等过程，降低了生产成本。而且在反应过程中，溶剂能够做到完全回收，三废的排放量得到极大降低，反应操作以及后处理操作简化，降低了生产成本和原材料成本，同时也提高了放大生产的工艺安全。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法。

背景技术

腈类化合物是非常重要的起始原料，被广泛应用于化学、生物、医药等领域。合成腈类化合物的方法很多，最常用的方法是由肟类化合物脱水来制备腈类化合物。

Appel(Chem.Ber.1971,104,1030-1034)报道了在PPh₃/CCl₄条件下将肟转化为腈，但体系会产生较多量的三苯基氧磷固体，带来后处理困难和废固。Denton(Tetrahedron2012,682899-2905)进一步改良了该肟脱水成腈合成方法，使用5％催化量的三苯基氧磷在草酰氯条件下，高效的对各自肟底物以高收率得到各自取代腈化合物，但该合成方法中，草酰氯成本较高，不利于商业化成本竞争。

Paquin(Synthesis 2015,47,3758–3766)报道了使用二乙基氨基二氟硫嗡四氟硼酸盐为脱水试剂，在温和的条件下，对各自肟和酰胺以高收率获得腈化合物，该脱水试剂成本高，合成难，原子经济性差，三废大。

Thomas(Synthesis 1990,22,129–130)报道了肟类化合物在甲基或乙基氰基甲酸酯条件下，以较高的收率得到各种取代的腈类化合物，该合成方法条件温和，但使用氰基甲酸酯为脱水试剂，相应成本增加，而且提高后处理反应的复杂性。

Asano(Biosci.Biotechnol.Biochem,2001，65,2666-2672)报道了肟类化合物在脱氢酶的作用下，脱去羟基来完成腈类化合物的合成，不过该反应存在着一定的局限性，酶的活性较差，一种酶只能对应一种底物，底物普适性极差，反应的收率低，反应较难控制。

综上，现有技术中腈类化合物的制备中主要存在以下技术问题：1)反应体系使用有机溶剂和游离羟胺，游离羟胺极不稳定，存在极大的工艺安全风险；2)反应过程需要中和、萃取、浓缩等操作，较为复杂和繁琐，同时增加了生产成本；3)现有工艺使用的肟脱水成腈的催化剂昂贵或者产生大量的固体废物，导致总体原料成本增加；4)溶剂无法做到完全回收，三废排放多，面临环境污染的压力。

发明内容

本发明旨在提供一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法，以简化腈类化合物合成工艺，减低生产成本。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种肟类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使游离羟胺与进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。

进一步地，游离羟胺与在连续反应器中进行缩合反应，得到的缩合反应产物流入分液柱进行分液得到肟。

进一步地，游离羟胺是盐酸羟氨溶液和碱性水溶液在连续反应器中连续即时生成的。

进一步地，碱性水溶液选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠和乙酸钾组成的组中的一种或多种的溶液。