[发明专利]一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法。具体地，本发明方法制备得到的高纯度的α晶型沙利度胺。并且本发明方法所用的有机溶剂可以通过简单的蒸馏回收重复使用，结晶收率95％以上，操作简单、对环境绿色友好，具有较高的经济和社会价值。本发明方法所用的工艺容易实现工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法。

背景技术

沙利度胺Thalidomide(Distaval)是一种合成的谷氨酸衍生物，别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮，酞胺哌酮、酞谷酰亚胺、酞咪哌啶酮，其结构式如下：

文献J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.2 1994(2063-2067)对沙利度胺的晶型进行了研究，发现沙利度胺存在两种晶型，分别是α晶型和β晶型,用差示扫描量热法(DSC)检测发现，α晶型在271.5-273.0℃吸热峰，β晶型仅在275.0-276.5℃有吸热峰，研究认为α晶型在DSC检测过程中会部分或全部转成β晶型，从而又出现β晶型的吸热峰。α晶型的X-射线衍射图(XRPD)在约11.33、14.32、19.20、22.77、26.12、30.36处包含特征峰；β晶型的X-射线衍射图(XRPD)在约11.78、12.96、13.75、17.06、19.26、24.06、25.73、29.05、29.29处包含特征峰。

沙利度胺传统的结晶方法是以极性溶剂吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷烃等为良性溶剂，以水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等溶剂为不良溶剂进行结晶。专利CN103068812A描述了用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺做第一溶剂，丙酮、甲醇和水做第二溶剂重结晶制备α晶型沙利度胺。专利CN102924432A描述了用热的二甲基亚砜或热的二甲基亚砜与脂肪醇的混合溶剂溶解沙利度胺粗品，然后活性炭脱水、趁热过滤，滤液降温析晶的方法制备高纯度的沙利度胺，但是没有DSC和XRPD等晶型检测数据。专利CN102260241A描述了用极性溶剂溶剂，再加醇析晶制备的α晶型沙利度胺方法。以上方法都需要用到高沸点的极性溶剂，以及酮类、醇类等溶剂，结晶后的母液非常难于重复利用，社会成本和经济成本较高。

因此，有必要开发出更优的制备沙利度胺α晶型的方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低、操作简便、安全环保、可以循环套用、适合工业化大生产的制备沙利度胺α晶型的方法。

本发明的第一方面，提供了一种工业化制备沙利度胺α晶型的方法，所述方法包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液包含混合溶剂以及溶解于所述混合溶剂中的沙利度胺，其中，所述混合溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；

(2)对所述第一溶液进行选择性蒸馏，从而获得第一馏出物和经蒸馏后的第一混合物，其中，所述第一混合物含有残留的混合溶剂、溶于所述混合溶剂的沙利度胺以及析出的沙利度胺α晶型，其中，所述的选择性蒸馏是使四氢呋喃被蒸馏出而水基本上不被蒸馏出；

(3)从所述第一混合物中，分离出所述的沙利度胺α晶型；和

(4)对所述分离的沙利度胺α晶型进行洗涤和干燥，从而获得经干燥的沙利度胺α晶型。

在另一优选例中，对于在步骤(2)获得的第一馏出物(以四氢呋喃为主)，进行回收利用。

在另一优选例中，所述的经回收的第一馏出物用于制备所述的第一溶液。

在另一优选例中，在所述的第一馏出物中，四氢呋喃：水的重量比为≥10:1，较佳地≥20：1，更佳地≥50：1。