[发明专利]沙蟾毒精衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途

说明书

本发明涉及下面通式I所示结构的沙蟾毒精衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述沙蟾毒精衍生物对KRAS突变的肿瘤细胞株具有较强的抑制活性，可用于制备KRAS突变的恶性肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类新的沙蟾毒精衍生物、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述沙蟾毒精衍生物对KRAS突变的肿瘤细胞株具有较强的抑制活性，可用于制备KRAS突变的恶性肿瘤药物。

背景技术

癌症即恶性肿瘤，是影响全球发病率和死亡率的主要原因。据世界卫生组织(WHO)统计，2012年世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数达820万。在我国，新诊断癌症病例为307万，占全球总数的21.8％，癌症死亡人数约220万，占到全球癌症死亡人数的26.9％。目前，全世界新增癌症病例依然呈现逐年递增的趋势。因此，癌症已经成为了全球最大的公共卫生问题，癌症的综合防治已经成为各国疾病防治战略的重要领域，各国均投入大量的人力、物力和财力，以开发抗肿瘤新药。

研究表明约30％的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关(RAS家族包括KRAS，NRAS，HRAS，其中以KRAS突变较为严重，也是目前恶性肿瘤中常见的突变基因之一)。KRAS作为RAS基因家族中的主要亚型，促发人类多种致死性肿瘤，如肺癌、结肠癌和胰腺癌等。然而，由于KRAS信号通路调控的复杂性以及KRAS突变肿瘤对临床药物的抵抗性，使得目前临床上仍无治疗KRAS突变肿瘤的有效药物和方法。因此，研究开发KRAS突变的恶性肿瘤的药物不仅具有重要的临床应用价值，而且对整个社会的公共卫生和健康也具有重大的现实意义。

强心苷(cardiac glycosides)是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，系由具有甾核的强心苷元(cardiac aglycones)和糖缩合所产生的一类苷，是临床上治疗心力衰竭的重要药物。用于充血性心力衰竭及节律障碍等症的治疗。强心苷主要存在于百合科、萝摩科、十字花科、卫矛科、豆科、桑科、毛莨科、梧桐科、大戟科、玄参科、夹竹桃科等十几个科几百种植物中，特别以玄参科、夹竹桃科植物最普遍。植物界存在强心甙种类很多，至今已达数百种，但用于临床的不过二三十种，常用的不过六七种，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。现代药理证实，强心苷可特异性结合钠钾ATP酶，具有调节细胞钠钾离子平衡、血管收缩和心肌收缩等重要生理功能。除此之外，研究发现强心苷还具有选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用【Kupchan S.M.,Hemingway R.J.,Doskotch R.W.Tumorinhibitors.IV.Apocannoside and cymarin,the cytotoxic principles of apocynumcannabinum L.J.Med.Chem.7,803-804(1964).】。研究证实，强心苷在低于治疗心力衰竭的有效血药浓度就对多种恶性肿瘤具有选择性地诱导肿瘤细胞坏死的活性【Yeh J.Y.,HuangW.J.,Kan S.F.,Wang P.S.Inhibitory effects of digitalis on the proliferationof androgen dependent and independent prostate cancer cells.J.Urology,166,1937-1942(2001)；Lopez-Lazaro M.,PastorN.,Azrak S.S.,Ayuso M.J.,Austin C.A.,Cortes F.Digitoxin inhibits the growth of cancer cell lines at concentrationscommonly found in cardiac patients.J.Nat.Prod.68,1642-1645(2005).】。因此，在近二十年来，强心苷的抗肿瘤作用机制、化学成分的提取分离、全合成、结构改造与构效关系以及临床研究都收到了世界各国学者的广泛关注。现已有大量研究文献以及综述报道了相关研究进展【Melero,C.P.；Medarde,M.；Feliciano,A.S.,A short review oncardiotonic steroids and their aminoguanidine analogues.Molecules 2000,5(1),51-81.；Chen,J.Q.；Contreras,R.G.；Wang,R.；Fernandez,S.V.；Shoshani,L.；Russo,I.H.；Cereijido,M.；Russo,J.,Sodium/potasium ATPase(Na⁺,K⁺-ATPase)and ouabain/related cardiac glycosides:a new paradigm for development of anti-breastcancer drugs Breast Cancer Res Tr 2006,96(1),1-15.；Mijatovic,T.；Lefranc,F.；Quaquebeke,E.V.；Vynckt,F.V.；Darro,F.；Kiss,R.,UNBS1450:A new hemi-syntheticcardenolide with promising anti-cancer activity.Drug DevelopRes 2007,68,164-173.】。