[发明专利]布比卡因的盐

说明书

本发明为布比卡因的盐，涉及1‑正丁基‑2‑(2,6‑二甲胺甲酰基)哌啶的盐，尤其是帕莫酸盐，包含所述盐的药物制剂。

技术领域

本发明涉及布比卡因的可药用盐，以及含有布比卡因可药用盐作为有效成分的药物制剂。

背景技术

布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，其化学名为1-正丁基-2-(2,6-二甲胺甲酰基)哌啶，结构如下式(I)所示：

其麻醉时间比盐酸利多卡因长2-3倍，弥散度与盐酸利多卡因相仿。一般在给药5-10分钟作用开始，15-20分钟达高峰。常规注射剂(0.5％)仅能提供不到7h的止痛作用，而术后疼痛常可持续4.8-72h，且在此时间内最难控制，故多使用内置导管或输注泵连续给与阿片类药物，导致管理不便并会出现多种有害不良反应。

2011年，美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的Exparel，一种布比卡因脂质体注射用混悬液，用于控制缓解手术后疼痛。Exparel是多囊脂质体悬浊液，是将布比卡因和储库泡沫技术相结合的一种非阿片类局部镇痛药。Exparel注射入软组织后，布比卡因从多囊脂质体中缓慢释放。Exparel单剂直接注射至手术部位后，即能产生长达72h的显著止痛作用且能由此减少阿片类药物用量。

Exparel采用的储库泡沫技术，即DepoFoam是由英国Skyepharma公司发明的缓控释脂质体平台专利技术。Exparel的每一个微小囊泡都是由许多含有布比卡因的含水腔室及隔开腔室的类脂双分子层构成，其内部结构类似于“泡沫状的矩阵”——含有布比卡因的水性腔室以非同心圆的形式构成，每个腔室与相邻的腔室通过磷脂膜分隔开，中性磷脂则填充在腔室的交汇处，起到稳定结构的作用。其中其关键作用的辅料是DEPC，DPPG，胆固醇和三辛酸甘油酯。

然而Exparel采用的制剂辅料特殊，存在具有潜在毒性的风险，并且制剂辅料及工艺设备复杂，制剂成本较高。此外，Exparel的储存条件较为苛刻，需2-8℃保存。为解决上述问题，本发明提供了一种布比卡因盐，以及含有布比卡因盐及一种或多种载体的制剂，具有稳定的药学性质，不仅能保证长效止痛效果，且避免使用特殊辅料及复杂制剂工艺设备。

发明内容

本发明提供了布比卡因的可药用盐或其溶剂化物，优选自帕莫酸盐。

在一实施例中，布比卡因的帕莫酸盐可以是布比卡因帕莫酸盐，双(布比卡因)帕莫酸盐。

在一实施例中，布比卡因的帕莫酸盐或其溶剂化物，包括但不限于布比卡因帕莫酸盐，布比卡因帕莫酸盐水合物，布比卡因帕莫酸盐甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶剂化物，双(布比卡因帕)莫酸盐，双(布比卡因)帕莫酸盐水合物，双(布比卡因)帕莫酸盐甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶剂化物。

本发明还提供了一种药物制剂，该药物制剂包含治疗量的布比卡因的可药用盐或其溶剂化物，还可以含有一种或多种药用载体。所述的可药用盐选自帕莫酸盐。

在一实施例中，布比卡因的帕莫酸盐可以是布比卡因帕莫酸盐，双(布比卡因)帕莫酸盐。

在一实施例中，布比卡因的帕莫酸盐或其溶剂化物，包括但不限于布比卡因帕莫酸盐，布比卡因帕莫酸盐水合物，布比卡因帕莫酸盐甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶剂化物，双(布比卡因帕)莫酸盐，双(布比卡因)帕莫酸盐水合物，双(布比卡因)帕莫酸盐甲醇、乙醇等醇化物或酮的溶剂化物。

在另一实施例中，活性成分的含量为100-2000mg。

在另一实施例中，活性成分的含量为100-798mg。

在另一实施例中，活性成分的含量为798mg。

在一实施例中，所述药物制剂中的载体为水性载体。

在一实施例中，所述药物制剂进一步包括稳定剂。