[发明专利]一种催化制备治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体的方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种催化制备治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体的方法。本发明以Ce(NO₃)₃·6H₂O和Ni(NO₃)₂·6H₂O为Ce源和Ni源，制备出Ni/Ce复合金属氧化物，以Mg(NO₃)₂·6H₂O和Al(NO₃)₂·9H₂O为镁源和铝源制备出镁铝水滑石，在共沉淀法制备镁铝水滑石时将Ni/Ce复合金属氧化物作为活性组分原位负载到形成的镁铝水滑石表面和/或层状空腔内。制备出的水滑石负载的Ni/Ce复合金属氧化物可用于催化2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑硝基吡啶生成治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑氨基吡啶。本发明催化体系收率高，目标产物选择性好。

技术领域

本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种催化制备治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体的方法。

背景技术

阿帕鲁胺(apalutamide)是由美国强生公司开发的新一代雄激素受体抑制剂，用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。强生公司已于2017年10月向美国FDA提交本品用于治疗男性非转移性去势抵抗性前列腺癌的新药申请。

阿帕鲁胺化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS号为956104-40-8，分子量为477.43，其结构式如(1)式所示：

2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶是合成阿帕鲁胺的关键中间体，其结构式如(2)式所示：

2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶是由其对应的硝基物进行还原所得，反应式如Scheme1所示：

EP 2656842 A2中采用Fe/AcOH还原体系，在加热条件下反应15h，然后通过色谱分离得到了91％的收率；该专利中还指出可以采用雷尼镍在常压加氢反应，但是雷尼镍粉体化学活性较高，暴露。

上海医药工业研究院魏德康等人对EP 2656842 A2中Fe/AcOH还原体系进行了放大研究(中国医药工业杂志，2018,49(4)：440-444，阿帕鲁胺的合成工艺改进)，虽然采用石油醚/乙酸乙酯重结晶代替了色谱分离简化了后处理步骤，但放大后收率仅为55％左右，而且需要严格控制醋酸的滴加速度避免反应体系爆沸，增加了放大中的操作难度；并且产生大量含铁废水，严重污染环境。

若是采用传统Pd/C催化加氢还原体系，则底物中的氰基会出现不同程度的还原；所以开发一种适合工业化放大生产，并能够取得较高收率的催化体系来制备2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种高收率、适合工业化生产的催化方法制备治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的方法。