[发明专利]一种酶敏感和氧化还原敏感双重响应型共聚物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种酶敏感和氧化还原敏感双重响应型共聚物及其制备方法和应用。属于高分子化学领域及药物制剂领域。本发明利用可被组织蛋白酶B特异性水解的缬氨酸‑瓜氨酸(Val‑Cit,VC)片段以及可被谷胱甘肽还原的二硫键，将聚丙烯酸与维生素E琥珀酸酯相结合，制备成双重敏感型共聚物聚丙烯酸‑VC‑SS‑维生素E琥珀酸酯(PAA‑VC‑SS‑VES)。该共聚物生物相容性好，敏感性强，在水中可自组装形成纳米胶束，可包裹疏水性药物，主要应用于治疗肿瘤相关疾病，具有智能释放药物的功能。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域与高分子化学领域，具体涉及一种具有酶敏感和氧化还原敏感的双重敏感型共聚物：聚丙烯酸-VC-SS-维生素E琥珀酸酯(PAA-VC-SS-VES)及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是当今威胁人类生命的头号疾病。肿瘤的治疗以杀死癌细胞为目的，由于肿瘤细胞与正常细胞具有很高的相似性且生命力更高，所以现有非手术疗法需要继续提高对肿瘤细胞的特异性，这就要求抗癌药物具有更高的靶向性，这也是目前制药业和科学家一直面临的挑战。肿瘤的靶向治疗是将药物选择性地集中在肿瘤组织，从而提高药物的疗效，同时降低对正常组织的副作用。纳米载药系统可以把有效抗癌药物专一性或选择性地输送到肿瘤组织，控制特定生理部位的药物剂量，从而降低抗癌药对非靶点部位的副作用和毒性。而目前纳米载药系统已从合成不同种类聚合物转变为肿瘤微环境智能响应性载药系统，利用肿瘤部位特有的生理病理环境，来达到靶向给药的目的，这就要求该载药系统具有良好的响应性能，而往往单一的智能响应不能达到想要的快速响应性释放的结果。

谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人体内自然存在的三肽，肿瘤组织及细胞中谷胱甘肽含量高，但癌症患者的正常细胞与健康人群相比，谷胱甘肽含量较低，由于肿瘤细胞中GSH含量高常对化疗产生耐药性，一些研究人员试图利用如丁硫氨酸硫酸亚胺(BSO)等消耗GSH的药物，来降低癌细胞中GSH的含量。但使用BSO的作用有限且没有针对性，药物也会同时降低正常细胞中GSH的含量，从而使得因放化疗带来的副作用进一步恶化。肿瘤部位高浓度的谷胱甘肽可以还原二硫键，而正常组织及血管中谷胱甘肽浓度低，二硫键可以稳定存在，并且高浓度的谷胱甘肽在还原二硫键后自身也会被氧化，从而被消耗掉。

组织蛋白酶B(Cathepsin B，C_B)，来自溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族，是一种30KDa的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在多种癌症中，C_B均作为一种重要的基质组成部分，帮助肿瘤细胞主动侵袭与转移。在正常细胞外未发现有C_B存在，而在肿瘤细胞及炎症组织中，C_B大量存在，一般C_B可特异性水解的片段包括苯丙氨酸-精氨酸和缬氨酸-瓜氨酸。

维生素E琥珀酸酯(Vitamin E succinate，VES，C₃₃H₅₄O₅)，是一种维生素E族成员，广泛应用于保健食品中。其不仅具有稳定性好、不易吸潮、不易染菌的生产保存性能，还具有抑制多种肿瘤细胞生长的功能。由于其疏水性强、对正常细胞的生长无影响，可作为优良的疏水性材料。

聚丙烯酸有良好的生物相容性、无毒无害、可修饰，聚丙烯酸共聚物通过实体瘤组织的高通透性、淋巴回流障碍和内吞作用选择性进入肿瘤细胞，减少药物毒副作用，延长药物在肿瘤部位的停留时间。

因此，研制一种对肿瘤组织的pH条件、酶系统等敏感的连接键来连接亲水性材料和疏水性材料，形成两亲性聚合物，并能及时从肿瘤部位的共轭物中释放药物的药物制剂具有现实的意义。

发明内容

本发明目的为提供一种酶敏感和氧化还原敏感双重响应型共聚物，可同时被组织蛋白酶B特异性水解和谷胱甘肽还原，响应性好，属于高分子化合物。