[发明专利]2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺

说明书

本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3， 4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺。

背景技术

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。专利(WO2017063509)报道的一类氧杂环类衍生物(通式1)是MOR的受体激动剂，本中间体2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物1)是该类氧杂环类衍生物(通式1)重要结构片段之一。

专利(US2014364411)报道了制备化合物1后处理纯化过程为：反应结束后，加入五水合硫代硫酸钠淬灭反应液，浓缩反应液至一定体积后加入大量水、乙酸乙酯萃取浓缩液，抽滤，分离出有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥有机相，最后浓缩溶剂得到化合物1。

该纯化工艺最后直接浓缩至干得到化合物1，其纯度只有95％左右，并且浓缩得到固体产物的工艺不利于放大生产操作。由于纯化操作步骤较长，其收率只有80％左右。该纯化条件制备效率低，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。

因此，寻找一种操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的生产效率低，成本高，污染严重，不适合工业化生产的缺陷，而提供一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：

(1)、2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1；

(2)、反应结束后，用醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1纯品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为：12:1～13:1。

本发明反应原理如下：

本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其纯化方法，该方法在反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤，且产生的废水废气少，利于环保；该纯化方法步骤简单，适合工业化应用。

作为优选，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。

作为优选，步骤2中淬灭用的溶剂与化合物2体积比为：0.1:1～50:1；

作为优选步骤2中浓缩温度为：10～60℃；