[发明专利]一种西格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，涉及一种西格列汀中间体的制备方法。由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备,其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R₁是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代，R₂是氢或C_1‑8烷基。本发明缩合反应收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，涉及一种西格列汀的制备方法。由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备。

背景技术

西格列汀(Sitagliptin)，结构式如下：

化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。2006年10月，其磷酸盐一水合物(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗II型糖尿病。西格列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象。

目前报道的合成方法有以下几种：

1、采用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(E DC)进行β-氨基酸和环胺进行缩合反应得到酰胺，然后脱保护，得到最终产物西格列汀。该路线所用试剂较为昂贵，中间产物精制较困难，不太适宜工业化生产(Kim,D.etal,J.Med.Chem.,2005,48,p141-151；Kowalchick,J.E.et al,J.Med.Chem.Lett.,2007,17,5934-5939)，

2、Hansen等人同样利用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)为缩合剂，进行β-氨基酸和胺进行缩合反应得到酰胺，然后钯催化氢化脱保护，得到最终产物西格列汀。该路线使用试剂价格也比较昂贵，最终产品有重金属残留问题(Hansen,K.B.et al,Organic Process ResearchDe velopment,2005,9,634-639)，

3、CN104693207(安润医药科技)使用氯磺酰酯作为活化试剂，

化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应制备得到混合酸酐中间体(11)的溶液；将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(10)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；制备得到的化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)，即西格列汀。路线中使用氯磺酰酯为活化试剂，收率低，且氯磺酰酯为潜在基因毒杂质，严重影响用药安全性。

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种西格列汀的合成方法，该方法收率高，适合于工业化生产。

发明内容

本发明制备西格列汀的方法涉及缩合反应步骤，该步骤中加入了活化试剂，反应收率高，适合于工业化生产。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

首先，本发明提供了一种式c化合物，结构式如下：

其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R₂为氢或C_1-8烷基，R₁是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代。较优选地，本发明提供的式c化合物具体结构式如下：