[发明专利]具有抗氧化自由基活性的有机硒类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及具有抗氧化自由基活性的有机硒类化合物，该有机硒类化合物的化学名称为：2‑(4‑(4‑氨基‑苯基)‑硒代)‑苯基‑1,2‑苯并异硒唑‑3(2H)‑酮，该有机硒类化合物合成方法简单、反应条件易于控制，且反应原料价廉易得，且该有机硒类化合物具有明显的抗氧化自由基作用，对过氧化氢（H₂O₂）和过氧化亚硝基阴离子（ONOO^‑）自由基均显示出较好的清除作用，有望成为抗氧化自由基药物；此外，硒元素是人体必需的微量元素，具有抗氧化自由基活性的硒代苯基苯并异硒唑酮类化合物，原料易得，易于合成，具有深入研究开发的价值。

技术领域

本发明涉及药物化学的合成技术领域，具体的说是具有抗氧化自由基活性的有机硒类化合物及其合成方法和应用。

背景技术

自由基，又可以称为游离基，是指外层轨道含有不成对电子的原子、原子团或特殊状态的分子。因为自由基的外层轨道有成单的电子，所以它们的化学性质极为活泼。氧气在所有需氧动物的生命活动中是必不可少的，尤其对于人类的存活也是极为重要的。在氧代谢的过程中，首先产生大量的过氧化氢(H₂O₂)，其次产生大量的超氧阴离子自由基(O₂^-·)，另外还产生一定量的羟基自由基(HO·)和单线态氧(¹O₂)，这些代谢物与其它的氧化性的物质例如次氯酸(HClO)等被统称为活性氧(ROS)。由此可见，自由基产生于生物体代谢活动的过程中，其中O₂^-·、HO·、H₂O₂、一氧化氮(NO·)、脂自由基(ROO·)、过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)生命活动过程中具有代表性的重要自由基。科学家们研究发现，这些自由基与人类的衰老和多种疾病均有着密不可分的关系，并且在机体发挥各种正常的生理功能的过程中起到调节细胞信号转导，增强免疫代谢等功能。因此，医学上对抗氧化自由基药物的需求是迫切的。

硒是人体必需的微量元素之一，是GPX等生物酶的组成成分,此酶的作用是催化还原性谷胱甘肽(GSH)与过氧化物的氧化还原反应，所以可发挥抗氧化作用，是重要的自由基清除剂。

随着人们对氧化应激疾病的不断重视，关于有机硒化合物的生物学研究日益增多，发现了一批具有GPX仿生酶活性的小分子有机硒化合物。其中，依布硒林(Ebselen)就是一个典型的例子。依布硒林是具有GPX样作用的有机硒化合物，可清除脂质过氧自由基,抑制其对DNA的损伤,在多种炎症模型中均显示出很强的抗炎、抗真菌等活性。

依布硒林清除氢过氧化物的机制与GPX酶相似，在体内GSH还原剂的存在下，可以催化清除体内一系列氢过氧化物(ROOH、H₂O₂)，并经过氧化还原的“乒乓机制”，最终将H₂O₂还原成水。该机制参与调控哺乳动物细胞内的氧化还原平衡。

大多数有机硒化合物均具有以上氧化还原特性和GPX样活性的特点。然而，研究发现依布硒林对H₂O₂自由基的清除作用明显，而对ONOO^-自由基的清除效果不明显；二苯硒醚对ONOO^-自由基的清除效果明显，对H₂O₂自由基的清除作用不明显。两种化合物均受体内谷胱甘肽的调控，呈现可逆的氧化还原反应。但两种化合物在对活性氧物质(ROS)自由基和活性氮物质(RNS)自由基的清除中具有显著的差异。实际应用中，对于抗氧化自由基药物来说，更需要的是对活性氧物质(ROS)自由基和活性氮物质(RNS)自由基具有同时清除作用的化合物。

发明内容