[发明专利]一种苯基氨基丙酸钠衍生物、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了苯基氨基丙酸钠衍生物、其制备方法和应用。具体来说，公开了如式(I)所示的3‑(4‑(2‑(9H‑咔唑‑9‑基)乙氧基)苯基)‑2‑((2‑(4‑(4‑(2‑甲酸钠‑2‑((2‑(4‑氟苯甲酰基)苯基)氨基)乙基)苯氧基)苯甲酰基)苯基)氨基)丙酸钠，其制备方法及其用于西格列他或其衍生物的原料药或制剂的质量控制的用途。特别地，该式(I)化合物可以用作西格列他或其钠盐药物中杂质/有关物质检查的对照品或标准品。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种苯基氨基丙酸钠衍生物，本发明还涉及所述苯基氨基丙酸钠衍生物的制备方法以及其用作西格列他或其衍生物药物中的原料药或制剂的质量控制的用途；特别地，所述苯基氨基丙酸钠衍生物可以用作西格列他或其盐(例如钠盐)的原料药或制剂中杂质或有关物质检查的对照品或标准品。

背景技术

2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸，通用名为西格列他，是一种对于代谢性疾病具有治疗和预防活性的苯丙氨酸类化合物，其化学结构式如下：

在中国专利申请CN03126974.5和美国专利申请US7,268,157中均记载了该化合物的药理活性。西格列他具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用于治疗与代谢综合症相关的疾病，如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病等。

在现有技术中，中国专利申请201610855107.3和中国专利申请201410856282.5中公开了西格列他及其钠盐的合成方法。

在中国专利申请201610855107.3中公开了西格列他的一种可工业化的制备方法，其合成路线如下：

该方法适合工业化生产，所得目标化合物纯度高。然而，由于西格列他的稳定性较差，在药物制造、贮存和运输过程中易分解，严重影响了该药物的安全性和有效性，因此，需将其制成稳定性更好的钠盐，即西格列他钠。在中国专利申请201410856282.5中公开了西格列他钠的制备方法，所述方法如下：

按照上述现有技术中的制备方法，可以制得纯度大于99％的西格列他钠，且工艺稳定可控，适合工业化生产。然而，本发明人通过大量研究意外地发现，

HPLC分析(色谱柱：C₁₈柱，Shim-pack VP-ODS 5μm 250L×4.6；流动相：甲醇-水-四氢呋喃-醋酸40：30：30：0.5；检测波长：236nm；流速：1.5mL/min)表明，在相对保留值约2.4处始终有一未知结构杂质，该杂质随原料1和原料2的用量相对比例变化在一定范围内波动。当原料1与原料2的比例为1:1时，该杂质含量约为0.18％(面积归一化法)；当原料1与原料2的比例为1:1.5时，该杂质含量约为0.06％(面积归一化法)。由于现有技术中一直未公开和报道该杂质的存在及其结构，其药理毒理性质也是未知的，因此给安全用药带来风险。同时，由于该杂质结构未知，且现有技术也未公开报道西格列他钠的任何杂质信息及分离方法，这给该杂质的分离和鉴定带来极大困难。

一方面，为了保证患者的用药安全，需要确认该未知杂质的结构；另一方面，需要研究该杂质化合物的制备方法，获得其对照品或参比标准品，用于西格列他或西格列他钠等药物的质量控制，尤其是用作有关物质/杂质检查的对照品或参比标准品。

发明内容

基于现有技术中的上述需要，本发明的目的之一在于公开现有技术工艺制得的西格列他或西格列他钠盐等药物中存在的上述未知结构化合物。