[发明专利]具有多重激酶抑制作用的抗肿瘤药物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有多重激酶抑制作用的抗肿瘤药物及其制备方法和应用；式(I)的化合物或其可药用盐，其中，R1为氢原子，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，卤素，或氰基；A为CR4或氮原子；W为CR4或氮原子；R2为氢原子，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，卤素，C3‑7环烷基，或氰基；R3为氢原子，C1‑3烷基，卤素；R3与连接它的环原子一起形成3‑8元环；X、Y、Z各自独立地为CH基或氮原子。本发明还涉及式(I)的化合物或其可药用盐及其中间体的制备方法，本发明还涉及含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物，用于治疗与KDR、BRAF和RET激酶相关癌症中的应用。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤小分子药物技术领域，特别是涉及一种具有多重激酶抑制作用的抗肿瘤药物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，全球科学家已经发现了几百种不同的癌症突变基因，其中蛋白激酶酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基，他们在肿瘤细胞中的异常表达与肿瘤新生血管的生产、肿瘤的侵袭与转移、化疗抗性等密切相关，以蛋白激酶为靶点进行抗肿瘤药物设计能大大提高药物上市的成功率。

多靶点抑制肿瘤信号转导是药物开发的新方向，多项研究结果表明，多靶点的药物治疗效果优于单靶点药物。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性，可避免药物相互作用，作用全面，不良反应减少；KDR是与血管新生密切相关的激酶，当它与相应的配体VEGF结合就产生了血管新生的作用。KDR激酶抑制剂通过与ATP的竞争作用拮抗VEGF与KDR激酶的结合，从而发挥其抗血管新生的作用；因此，开发KDR激酶小分子抑制剂已成为抗血管新生疗法的重要途径之一，研制新型有效的KDR激酶小分子抑制剂是当前抗血管新生药物研发的热点；MAPK信号转导通路能调控细胞的生长、增殖和分化，尤其在多种肿瘤细胞中异常活跃；BRAF激酶是Raf家族在MAPK信号通路中最重要的亚型，其过多表达或突变与肿瘤的发生密切相关，同时它的易激活、易突变和基础酶活高等特点使其成为抗肿瘤药物研发的热门靶标；RET是一种受体酪氨酸激酶，与细胞增殖、迁移、分化及神经嵴细胞的生存、肾脏器官的形成、精子发生等过程的信号转导有关。其异常表达、突变和重组与多种癌症的发生发展密切相关，如乳突状甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤病2型、髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和甲状腺旁腺瘤等；在肺癌方面，RET基因的异常重组KIF5B-RET和CCDC6-RET与约1-2％的肺腺癌相关，其中KIF5B-RET更是占到了其中70-90％的比例，CCDC6-RET约占10-25％；开发高活性、高选择性的RET抑制剂具有十分重要的意义。

目前，仍然需要将巨大的努力贯注在具有多重激酶抑制作用的抗癌症药物的研发，特别是开发能同时抑制KDR、BRAF和RET激酶的活性较佳的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有多重激酶抑制作用的抗肿瘤药物及其制备方法和应用；提供所述作为多重激酶(主要为KDR、BRAF 和RET)抑制剂化合物的制备方法；提供包含所述作为多重激酶(主要为KDR、BRAF和RET)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；提供所述作为多重激酶(主要为KDR、BRAF和RET)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的用途。

本发明涉及式(I)化合物或其药用盐

其中，R1为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，或氰基； A为CR4或氮原子；W为CR4或氮原子；R2为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤素，C3-7环烷基，或氰基；R3为氢原子，C1-3烷基，卤素；R3与连接它的环原子一起形成3-8元环；X、Y、Z各自独立地为CH基或氮原子。

本发明的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地为氢原子， C1-3烷基，卤代C1-3烷基，卤素，或氰基。