[发明专利]高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法。旨在解决现有低剂量药物的制备方法不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著。本发明首次采用双螺杆挤出技术来制备低剂量药物，筛选了维生素D结构类似物药物，糖皮质激素类药物，抗精神病药物，解热镇痛药物及其它低剂量药物作为研究对象，深入研究了经由双螺杆挤出机来制备固体制剂，其含量均匀度符合药典规定。

技术领域

本发明涉及一种低剂量药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1mg的片剂、胶囊颗粒剂及喷雾剂等固体药物制剂。由于其极低的单元药物含量，生产过程中极易遭受损失与污染；因此其制备过程中要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；此外，终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求均较高。对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发和放大生产、质量控制与分析方法的建立与常规制剂相比难度更高。而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。

传统低剂量药物在制备过程中通常采用高速搅拌湿法制粒。而对于规格不大于1mg 的低剂量固体制剂来说，含量均匀度是其重要的质量属性之一，含量均匀度的变化会直接影响药物安全性和有效性；处方和工艺变量均会对含量均匀度产生影响，因此，在产品和工艺开发中，都需要对含量均匀度进行测评。而上述高速搅拌湿法制粒并不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著，实验发现当试制量放大至2万片时，片子含量均匀度不符合规定。

中国专利(CN1531423A)公开了一种具有均匀药物分布和效力的低剂量药物组合物的制备方法。采用高剪切制粒法、顺序混合制粒法，但由很多低剂量药物本身的不稳定性因素，制粒过程中药物容易降解和转化，采用上述方法制备由于反应时间长，物料长时间摩擦接触生热极易出现降解，这将显著影响低剂量药物制剂的有效剂量。

热熔挤出技术(HME)又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品多种单元操作，具有工序少，能耗低，成本低，产率高，连续化，可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释制剂以及局部给药制剂方面具有突破性优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。

此外，应用双螺杆技术设备不仅可以实现热熔挤出技术的制备模式，还能够很好地实现双螺杆技术制粒的工序；尤其对于主分含量低的，对热、空气、水分等环境因素较敏感的药物制剂，可更好地提高含量均匀度，提高药物稳定性等质量指标。现有技术中尚未报道双螺杆挤出技术在制备低剂量药物的组合物及其制剂的应用。

发明内容

现有技术中制备固体制剂颗粒中间体的方式，通常是湿法制粒和干法制粒，其中以湿法制粒尤为常见。但是湿法制粒具有一些难以克服的缺点：

1)不可避免的接触水，可能导致稳定性较差的药物遇水降解，可能导致晶型变化，制粒过程中干粉遇水放热导致药物预热破坏等。即使选择不含水的有机试剂进行制粒，为了保证含量的均匀性，需要长时间维持搅拌和剪切分散，这样会导致物料颗粒过度摩擦生热而出现降解。

2)湿法制粒在制备低剂量药物的固体制剂时，由于常规搅拌方式难以使得低剂量的药物高度均匀的分散，所以药物的含量均匀度不高，通常不能满足中国药典2015年版四部通则0941号即含量均匀度检查法的规定。

3)工艺的重现性很差，批次间的含量数据忽高忽低，变现为制备工艺和产品质量的不稳定性。

针对现有技术的不足，对现有低剂量药物的制备方法不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质的影响更为显著。