[发明专利]制备双缩酮的方法

说明书

本发明公开了一种制备双缩酮的方法，以开环物1为原料，依次通过氰根反应、缩酮反应、醚化格氏反应、氧化反应、脱羧反应、双烯反应和双缩酮反应得到双缩酮9，反应式如下：

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备地塞米松的中间体甲基四烯物的方法。

背景技术

双缩酮是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成醋酸优力司特等药物。醋酸优力司特(Ulipristal Acetate)，是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。

双缩酮的CAS号为54201-84-2，其结构式为：

相关报道制备双缩酮工艺路线如下：

1.美国专利US4954490公开的制备方法，是以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10为起始原料，依次经加成，氧化，水解，加成并消除，氧化得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮15，再经乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：

因该方法起始原料3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10价格较为昂贵，没有商业化供应，而且反应条件复杂，双羟和Birch反应用到的试剂毒性大，反应条件复杂苛刻，同时中间体产物需经柱层析纯化，成本高，不适合工业化生产。

2.美国专利US5929262公开了另一种制备双缩酮9的方法，该方法是以3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16为起始原料，先用二甲基氯甲基硅烷保护17α-羟基，接着在低温-70℃经与DBB/Li试剂反应后酸解，与乙二醇缩合后得到双缩酮9，其反应方程式如下：

该方法起始原料3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16是由3-缩酮19合成，3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/Kg之间，价格相对昂贵。该工艺改造17位边链的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧条件，整条路线质量收率在55％，成本在10000～13000元/Kg之间。

3.中国专利CN200780021915.9公开了一种制备方法，该方法是以3-缩酮19为起始原料，经乙炔加成后，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：

该方法的起始原料为3-缩酮19,3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/Kg之间，价格相对昂贵。其次工艺使用苯次磺酰氯，苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，毒性大，环境污染大。整条路线质量收率在66％，成本在8000～11000元/Kg之间。

目前能够工业化生产双缩酮9的工艺有上述美国专利US5929262和中国专利CN200780021915.9公开的两条，都是以3-缩酮19为起始原料，原料价格在4000～6000元/Kg之间，质量收率在55％～66％之间，成本在8000～13000元/Kg之间.其中美国专利US5929262报道的工艺采用的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧反应，操作困难。中国专利CN200780021915.9报道的工艺中用到的苯次磺酰氯毒性大，环境污染大，不仅对操作工人的生命健康造成威胁，而且废水处理上也要付出很高的代价。因此双缩酮9的生产存在三大问题：1、起始原料单一，价格昂贵；2、合成条件复杂，对设备和人员要求高，环境污染大；3、整条路线收率低，成本高。

发明内容

本发明的目的是为解决目前制备双缩酮的起始原料单一，价格昂贵，合成条件复杂，对设备和人员要求高，需要用到有毒物，环境污染大；整条路线收率低，成本高的技术问题。