[发明专利]靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式2所示： 本发明以3‑(2ˊ‑苯并咪唑基)‑7‑甲氧基香豆素为活性配体，与不同物质的量的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的配合物，研究发现配合物1‑2表现出靶向于抑制卵巢癌耐药细胞SK‑OV‑3/DDP的生长，其IC₅₀值分别为10.25±0.33μM和0.51±0.23μM，其体外抗肿瘤活性远远大于配体和经典的金属基抗癌药物顺铂。

技术领域

本发明涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用，尤其是一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。

背景技术

癌症是目前危害人类健康一类较为严重的疾病之一，其发病率和病死率极高，其对家庭和社会造成较大的经济负担。世界卫生组织的国际癌症研究机构在2013年出版的《世界癌症报告》中指出，根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人，因而对于癌症治疗问题的研究是十分必要的。

目前，已经批准上市的柏类抗癌药物包括在世界范围内顺铂、卡铂、奥沙利铂及其在部分国家获得批准的奈达铂、洛铂和庚铂等。这些铂类药物临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。虽然顺铂类作为化疗效果最好抗癌药物之一，并得到广泛应用，但是其肾毒性、胃肠毒性、神经毒性、骨髓毒性和耳毒性等毒副作用以及肿瘤细胞的耐药性限制了其进一步的应用。因此，研发新型高效、低毒、靶向性的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。

卵巢癌占全世界女性癌症死亡的第五位，比其他生殖系统肿瘤的死亡率均高，且化疗是目前治疗卵巢癌的重要手段之一，以顺铂类药物为主的化疗方案提高了卵巢癌患者的总体反应率、临床完全消失率和中位生存期。但是，卵巢癌耐药的产生常使化疗难以奏效，并最终使治疗失败。有资料表明，以顺铂类药物为主的化疗方案对卵巢癌患者的总体生存率并无明显改善。因此，研究卵巢癌耐药的机理并加以临床逆转是目前卵巢癌化疗中亟待解决的课题之一。

此外，香豆素类化合物是自然界很重要的一大类天然有机活性化合物，近年来研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多方面生物学活性。从结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机活性天然配体。

目前尚未见3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素)的铂(II)配合物及其合成方法与应用的相关报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种两种结构新颖的靶向于卵巢癌耐药株的3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物。

本发明的目的之二是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物的合成方法。

本发明的目的之三是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物的应用。

本发明的目的之一通过下述方法实现：一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-2所示：

本发明的目的之二通过下述方法实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素混合并溶于极性溶剂中，得到混合溶液；

步骤2：将所述的混合溶液进行配位反应，得反应液；

步骤3：将所述的反应液经过滤，洗涤，干燥，即得。