[发明专利]一种溴米索伐的合成方法

说明书

本发明提供一种溴米索伐的合成方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、以α‑溴代异戊酸为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α‑溴代异戊酰氯；S2、以S1中获得的α‑溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3、精制获得溴米索伐精品。本发明提供的溴米索伐的合成方法，能够有效避免生成氯代副产物，工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种溴米索伐的合成方法。

背景技术

溴米索伐是酰脲类镇静催眠药物，由于疗效好，目前临床仍在使用。其制剂有片剂、注射剂和其他复方制剂。传统的制备方法是异戊酸和溴素在红磷催化下生成α-溴代异戊酰溴，再与尿素缩合得溴米索伐，此方法不仅收率偏低且操作危险，溴素具有腐蚀性。

发明专利申请一种溴米索伐的合成方法(申请号为201010207048.1)公开了一种溴米索伐的合成方法，包括步骤：异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生；第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，减压升温蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得到α-溴代异戊酰溴；α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。该发明提供的方法收率偏低，操作危险，且溴素具有腐蚀性。

因此急需一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。

本发明提供了如下的技术方案：

一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：

S1：以α-溴代异戊酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；

S2：以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；

S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。

反应方程式为：

进一步的，所述S1中各原料的摩尔比为α-溴代异戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亚砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15，优选为1:0.015:1.1。

进一步的，所述S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一种。

进一步的，所述S1中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-6小时，优选为5小时；反应至α-溴代异戊酸＜0.5％。

进一步的，所述S2中α-溴代异戊酰氯与尿素的摩尔比为1：1-2，优选为1:1.5。

进一步的，所述S2中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-8小时，优选为6小时；反应至α-溴代异戊酰氯＜0.5％。

进一步的，所述S2中的反应结束后，冷却至室温，过滤，收集固体；过滤后的滤液蒸馏回收溶剂，收集的固体用无机碱溶液调节pH至6-8，优选为pH＝7，过滤得到溴米索伐粗品。

更进一步的，调节pH所用的无机碱溶液为碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种。

进一步的，所述S3中溴米索伐粗品和乙醇的质量比为1：1.6-2.4。

进一步的，所述S3中溴米索伐粗品直接精制或干燥后精制。

本发明的有益效果是：