[发明专利]来那替尼游离碱晶型及制备方法

说明书

本发明涉及来那替尼游离碱晶型及制备方法。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其溶剂合物的新晶型，分别为晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。本发明的新晶型有助于式(I)化合物游离碱的分离和提纯，大大提高了工艺效率和产品的化学质量。

发明领域

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及来那替尼游离碱的新晶型及其制备方法。

发明背景

来那替尼(Neratinib)，一种抗乳腺癌药物，是由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠氏(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：

目前没有关于式(I)化合物游离碱晶型的报道。WO2006127207中将式(I)化合物盐酸盐在10％碳酸钾的甲醇溶液中破盐得到游离碱，该专利并未对其进行命名。在本专利中，按照WO2006127207中的制备方法重复制备游离碱，并将得到的晶型命名为晶型I。实验过程中发现，晶型I颗粒呈非常细小的针状，过滤困难且容易包裹母液。

因此本领域急需寻找颗粒较大，易于过滤，并且不易包裹母液的式(I)化合物的新晶型，用以提高工艺效率和产品化学质量。

发明内容

本发明的目的是提供了适用于药物研究和工业化生产的新的来那替尼游离碱的晶型及其制备方法。

本发明第一方面提供了式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；

在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.3°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ值为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、10.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°处有特征峰

在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。

在另一优选例中，所述晶型IV加热至170℃时具有约9.2％的失重。

在另一优选例中，所述晶型IV的热重分析图(TGA)基本如图11所示。

在另一优选例中，所述晶型IV的400倍显微镜图谱基本如图12所示。

在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物二水合物的晶型V，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°处有特征峰。