[发明专利]一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种10H‑吩噻嗪类衍生物，通式如下：本发明合成了一种新的能够抑制铁死亡的10H‑吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H‑吩噻嗪类衍生物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。

细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。

目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。在这里，我们主要介绍三种具有特定抗铁死亡活性的化合物。

Ferrostatin。第一代Ferrostatin被称为Ferrostatin-1，并在HT1080细胞中起抑制Erastin-和RSL3诱导的铁离子形成的作用。Ferrostain-1的活性主要取决于芳香胺，其特异性抑制脂质氧化引起的ROS的积累。与Ferrostatin-1相比，第二代(称为SRS11-92)和第三代Ferrostatins(称为SRS16-86)具有更好的血浆稳定性和代谢稳定性，并且，在体内能够显着防止组织损伤(例如急性肾损伤和缺血再灌注损伤)。

Liproxstatin-1。Liproxstatin-1可以阻止GPX4^-/-细胞中的ROS积累和细胞死亡。此外，Liproxstatin-1抑制FINs(例如，Erastin、RSL3和BSO)诱导的铁死亡。在诱导型GPX4^-/-小鼠中，腹腔给药Liproxstatin-1(10mg/kg)可延长动物对肾脏损伤的存活率。Liproxstatin-1也能保护小鼠免受缺血再灌注引起的肝损伤。

Zileuton。Zileuton是5-LOX的口服活性特异性抑制剂，但不是12/15-LOX的抑制剂。Zileuton通过抑制细胞溶质ROS的产生，在HT22细胞(小鼠海马细胞系)中提供了显着的保护免受谷氨酸盐和麦角菌素诱导的铁离子增多。

以上现有的体死亡抑制剂其活性针对性较强，活性并不高，还未见有针对脑卒中基因的应用，因此，如何制备得到一种活性较高，且能够作为制备治疗脑卒中药物的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种10H-吩噻嗪类衍生物。

本发明的另一个目的在于提供一种一种10H-吩噻嗪类衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的铁死亡抑制剂。

本发明还有一个目的在于提供该铁死亡抑制剂或10H-吩噻嗪类衍生物作为制备治疗脑卒中药物的应用。

本发明提供一种10H-吩噻嗪类衍生物，其通式如下：

其中，