[发明专利]一种分离和测定替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法

说明书

本发明属分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离和测定替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，其以(R‑/S‑)18冠6醚为填料的手性色谱柱，以高氯酸水溶液与乙腈的混合溶液为流动相。本发明所述分离检测方法可以将替格瑞洛中间体与其对映异构体进行有效分离，分离度可达2.16‑2.65，从而可以准确有效控制替格瑞洛的质量。本发明的方法能简单、快速、准确的分离检测出替格瑞洛中间体及其对应异构体杂质。

技术领域

本发明涉及分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离和测定替格瑞洛中间体的异构体杂质的方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板凝集药物，能与P2Y ADP受体可逆性结合，对ADP介导的血小板凝集有明显的抑制作用，可减少心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征患者的死亡率。在其制备过程中，一种中间体，其化学结构如式(I)所示，

其化学名称为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，是合成替格瑞洛的关键中间体，该中间体有一个对映异构体杂质，该对映异构体杂质在样品中普遍存在，被列为替格瑞洛的杂质，影响替格瑞洛原料药及其制剂产品的质量，为保证药物生产的安全性，在生产过程中需要对其进行严格的质量控制。

目前，含手性碳原子的对映异构体分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，CN105092768公开了替格瑞洛中间体的异构体杂质的分析与分离测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以乙腈与磷酸/磷酸盐缓冲液为流动相，该方法使用了磷酸盐，在高比例的有机相(方法中使用80％乙腈)中，磷酸盐容易析盐，对色谱柱造成损害，色谱柱的使用寿命较短。CN105424822公开了检测替格瑞洛中的中间体杂质的方法，采用C18色谱柱，以磷酸盐和乙腈的混合溶液为流动相，该方法是检测替格瑞洛中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，未涉及检测(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺异构体。且《美国药典》USP、《欧洲药典》EP及《中国药典》Ch.P均没有记载该中间体中异构体杂质的分析方法。

因此，替格瑞洛中间体，即(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐，发明一种快速分离和测定其异构体杂质的方法显得尤为重要。

发明内容

术语定义

在下文或下文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、或10％的差异。

发明详述

为了更准确的控制产品中异构体杂质的含量，保证原料药以及制剂产品的质量，本发明人经过反复试验及研究，针对替格瑞洛中间体，即(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐，开发了适合于其异构体杂质含量测定的分析方法。本发明的方法能简单、快速、准确地分离、检测出其含量，其分离度可达2.16-2.65。

本发明的目的在于提供一种用液相色谱法分离测定格瑞洛中间体的异构体杂质的方法，从而实现格瑞洛中间体与其异构体杂质的分离和测定。

一种应用液相色谱法分离测定替格瑞洛中间体及其异构体杂质的方法，其特征在于，采用以(R-/S-)18冠6醚为填料的手性色谱柱，以乙腈与高氯酸水溶液(调至一定PH值)的混合溶液为流动相。

在一些实施例中，所述手性色谱柱的多糖衍生物填料为键合型(R-/S-)18冠6醚、涂覆型(R-/S-)18冠6醚。

在一些实施例中，所述的手性色谱柱为CROWNPAK CR-I(+)、CROWNPAK CR-I(-)、CROWNPAK CR(+)、CROWNPAK CR(-)，销售厂家是大赛璐药物手性技术(上海)有限公司，英文名DAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES(CHINA)CO.,LTD。