[发明专利]具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法

说明书

本发明属于生物材料和纳米材料领域，涉及一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法。具体步骤为：以羧基化的单甲氧基聚乙二醇和对羟基偶氮苯的酯化反应的产物作为大分子引发剂，引发环己内酯单体的原子转移自由基聚合。以开环聚合的环己内酯作为大分子引发剂，引发N,N‑甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体的原子转移自由基聚合。将两种嵌段共聚物以一定的投料比通过溶剂蒸发法制得混合胶束。本发明制备的混合胶束具有乏氧和pH双重响应性，可在生物医用方面、药物载体、靶向治疗等具有广阔的应用前景。本发明所述制备方法简单易行，原料可工业化生产，具有很好的推广应用价值。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法。

背景技术

对羟基偶氮苯(4,4’-Azobenzenedihydroxy)具有高度对称的化学结构，两端的羟基作为两个官能团，可分别连接所需性能的大分子，而其对称中心的氮氮双键可在低含氧量环境中失电子断裂。以偶氮键作为乏氧响应官能团，制得的新型两亲性嵌段共聚材料，因其独特的制备方法和优异的性能，引起了人们极大的关注。Kulkarni P等(Kulkarni P,Haldar M K,You S,et al.Biomacromolecules,2016,17(8):2507.)合成了以偶氮键为连接键，两端分别连接聚乙二醇与聚乳酸的聚合物，该聚合物具有乏氧响应性，并且具有细胞靶向识别能力，可以用作药物载体，在生物医药领域有广阔的应用前景。

当外界环境发生微小变化时，某些聚合物会相应地迅速发生比较明显的物理或化学变化，这类聚合物被称为环境响应性聚合物，也被称为环境敏感性聚合物或刺激响应性聚合物。一直以来，人们对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。专利申请CN201510043778.5公布了一种五嵌段共聚的pH响应性聚合物，通过调节疏水端链的长度，使胶束具有一个更低的临界胶束浓度，以维持胶束的稳定性。而乏氧这一刺激响应因子作为一种新的刺激因素，恰正是肿瘤细胞中最为重要的指标，这是由于唯有乏氧情况的变化表征着肿瘤生长进程。针对乏氧这一新的刺激因子而开发出的新型响应材料已有一部分报道。Liu H等(Liu H,Zhang R,Niu Y,et al.Rsc Advances,2015,5(27):20848-20857.)将聚乙二醇-己硫醇和考布他汀A-4通过偶氮苯连接起来，形成纳米胶束，并包裹阿霉素，构筑了一个乏氧响应药物传递系统用于抗癌治疗。

而仅通过乏氧这一单种刺激作为特性指标对于复杂的生理系统显得不够充分。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的制备方法。

本发明利用偶氮键作为乏氧响应官能团，制得具有乏氧响应性的胶束，同时，混合以N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯作为pH响应性部分的胶束，使所获得的混合胶束同时具有良好的乏氧响应性和pH响应性。本发明以羧基化的聚乙二醇和对羟基偶氮苯的酯化反应(DCC)的产物作为大分子引发剂，引发环己内酯单体的原子转移自由基聚合(ATRP)，得到以偶氮苯连接的聚乙二醇和聚环己内酯的两亲性嵌段聚合物。以开环聚合(ROP)的环己内酯作为大分子引发剂，引发N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体的原子转移自由基聚合(ATRP)，得到一种两亲性嵌段共聚材料。两种嵌段共聚物以一定的投料比通过溶剂蒸发法制得混合胶束。

一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束，由聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯胶束和聚N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-聚己内酯胶束组成，胶束粒径是30nm～150nm，其特征在于所述的聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯左端是聚乙二醇，中间是偶氮苯乏氧响应基团，右端是聚己内酯。

本发明提出的一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：