[发明专利]一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于有机合成医药领域，具体涉及抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物，其结构如下：。通过该化合物的一些实施方案证实，能够对组蛋白乙酰转移酶p300产生较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞具有很好的抑制作用，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物结构较多，合成线路多样，其制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及有机合成药物技术领域，具体是指一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化的蛋白质的动态和可逆的乙酰化是基因转录的表观遗传主要调控机制。研究表明，该过程参与到许多生物过程中，并与多种疾病有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前已经在临床上被批准用于治疗某些癌症，但是组蛋白乙酰转移酶抑制剂的发展的进展已经落后，目前为止，还没有可用于临床使用的药物。组蛋白乙酰转移酶旁系同源物p300和CREB-结合蛋白(CBP)是关键的转录共激活因子，其对于多种细胞过程是必不可少的，研究表明其参与到以下细胞信号通路中包括钙离子信号通路，对缺氧的应答信号通路，Notch信号通路和NFκB信号通路并且还涉及到多种人类病理状况(包括癌症)。p300/CBP是高等真核生物中的关键酶，其在许多主要的细胞信号传导途径中作为效应物，其响应于各种信号而调节蛋白质功能和基因表达。这些过程通过超过400个蛋白质配体与其各种蛋白质相互作用介导结构域的结合以及～100个蛋白质底物的乙酰化来实现。目前已经报道的p300和CBP组蛋白乙酰转移酶结构域的抑制剂，包括天然产物、双底物类似物和广泛使用的小分子C646，这些都缺乏活性或选择性。因此开发出高活性、选择性和类药性的P300小分子抑制剂是目前临床上急需要解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物，主要抑制p300。

本发明的另一个目的在于提供一种上述抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的组蛋白乙酰转移酶P300抑制剂以及相应抗肿瘤的药物。

本发明提供一种丙烯酰胺类衍生物，其通式如下：

一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物，其通式如下：

具体分子结构如下所示：

其合成路线有三条，具体如下：

第一条合成线路：

第二条合成线路：

第三条合成线路：

根据其合成路线可知，本发明使用1H-吲哚-6-甲酸作为初始原料，通过合成中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ的依次合成，最后通过与相应的取代的硼酸频哪醇酯反应，得到目的化合物；

通过中间体Ⅰ，各种取代的胺反应，依次合成中间体IV、中间体V，最后通过与相应的取代的硼酸频哪醇酯反应，得到目的化合物。将该目的化合物加入相应氯化剂反应，即得终产物。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：