[发明专利]一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及制备方法

说明书

一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及制备方法，其化学通式为：其中，R₁为H、CH₃或CH₂CH(CH₃)₂；R₂，R₃，R₄为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃或CH(CH₃)₃；n＝0或1。利用取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与甘氨酸、R‑丙氨酸或R‑缬氨酸缩合得酰胺中间体。采用混合酸酐法，将酰胺中间体与氯甲酸异丁酯及盐酸羟胺反应生成氨基酸异羟肟酸终产物。该法反应条件温和，工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。

背景技术

氨肽酶N作为锌离子依赖Ⅱ型糖蛋白，广泛分布在哺乳动物的各种细胞膜上和中枢神经系统中。氨肽酶N作为一种外切蛋白酶，与各种疾病关系密切，在关节炎、类风湿、胆结石和阿尔兹海默症等免疫和中枢神经系统中都有表达，在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞中高度表达。

氨肽酶N与肿瘤的关系为：①降解细胞外基质，促进原发肿瘤的生长侵袭，有利于肿瘤的转移：细胞外基质是由邻近细胞分泌组成的大分子复合物，在维持细胞连接的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。细胞外基质的降解不仅有利于肿瘤细胞的侵袭转移，还能通过促进存在于细胞外基质的生长因子释放，增加其细胞生物利用度而促进肿瘤生长。②促进肿瘤细胞新生血管形成：研究表明，氨肽酶N是肿瘤新生血管的调节器，可以促进肿瘤新生血管的形成。血管生成是肿瘤细胞向外生长传播的关键步骤，氨肽酶N在新生血管内皮细胞和亚内皮细胞中特异表达，在血管生成中起重要作用，氨肽酶N表达可增强肿瘤细胞的侵袭力。③降解胸腺肽和白介素，降低机体免疫机能，加速肿瘤转移恶化：现已确定氨肽酶N能够降解白细胞介素-8、降低T细胞对其抗原的识别能力。由于氨肽酶N对胸腺肽、干扰素等免疫活性介质的降解而导致机体免疫系统功能降低，这也为肿瘤的生长提供了便利条件。此外，氨肽酶N还能促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡。

因此，抑制氨肽酶N的活性可以对肿瘤的侵袭和转移以及血管生成进行控制，达到抑制肿瘤侵袭与转移的目的。同时增强粒细胞的趋化性，提高机体的免疫力，是发现新型抗癌药物的有效策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明所述的一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：

其中，R₁为H、CH₃或CH₂CH(CH₃)₂；R₂，R₃，R₄为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃或CH(CH₃)₃；n＝0或1。

本发明所述的一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂的制备方法，制备酰胺中间体的过程中，将取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与N-羟基琥珀酰亚胺在脱水剂二环己基碳二亚胺的作用下生成活性酯，再与甘氨酸、R-丙氨酸或R-缬氨酸缩合得酰胺中间体。目标化合物的合成采用的是混合酸酐法，将酰胺中间体与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，混合酸酐再与盐酸羟胺反应生成氨基酸异羟肟酸终产物。具体的制备方法按如下步骤：

(1)中间体③、④的制备