[发明专利]具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物

说明书

本发明涉及具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物，属于有机合成药物技术领域。本发明所要解决的技术问题是现有的青光眼治疗药物效果欠佳，尤其是针对正常眼压的青光眼缺乏有效的治疗药物；治疗糖尿病视网膜病变的药物如康博西普、雷尼单抗只能应用于疾病的晚期阶段，对于疾病早期无效，而且长期使用会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用。解决上述问题的技术方案是提供了式Ⅰ所示的化合物。实验结果表明，本发明化合物具有显著的ROCK激酶抑制作用，能够有效降低眼压、保护视神经节细胞、降低视网膜活性氧水平以及抑制视网膜血管新生，为临床治疗青光眼及糖尿病视网膜病变提供了一种新的用药选择。

技术领域

本发明涉及具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物，属于有机合成药物技术领域。

背景技术

ROCK激酶属于丝/苏氨酸蛋白激酶，分为ROCK I(ROCKβ)和ROCKII(ROCKα)。ROCK激酶在细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命活动中起着重要作用。研究表明，ROCK激酶与多种疾病有关，包括高血压、肺动脉高压、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病、肺部疾病和眼科疾病等。

现有针对青光眼主要围绕促进房水外流或者减少房水生成从而达到降低眼压的效果，比如促进房水外流的前列腺素衍生物拉坦前列腺素，或是减少房水生成的β肾上腺素受体阻滞剂噻吗诺尔等，但是在临床上依然出现一些正常眼压的青光眼病例，并且临床上对青光眼的阐述是不同原因造成进行性的视网膜神经节细胞丢失、视盘进行性凹陷、视野损害，这些都提示开发青光眼药物除了能减低眼压外，更为重要的是能够保护到视神经。2017年Nourinia R等在英国眼科学中报道，ROCK抑制剂可以通过调节小梁网中的肌动蛋白细胞骨架、细胞外基质以及Schemms管内皮细胞功能来减低眼压，同时，抑制Rho/ROCK可以增加视乳头血流量、维持视网膜神经节细胞生成，促进轴突再生，证明Rho/ROCK信号通路在青光眼治疗中的重要作用。因此，开发ROCK激酶抑制剂是治疗青光眼的新靶标。

现有针对糖尿病视网膜病变的药物主要是抗VEGF的抗体，如康博西普、雷尼单抗，但是这些药物都用于疾病的晚期阶段即视网膜血管新生阶段，对于疾病早期没有有效的药物，并且长期应用抗VEGF药物可能会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用。Nourinia R等在ROCK inhibitors for the treatment of ocular diseases一文中也报道，糖尿病视网膜病变会激活Rho/ROCK通路，并且会造成视网膜血管的白细胞黏附，微血管瘤形成，视神经节细胞层变薄，这些都是糖尿病视网膜病变的早期症状，同时，在疾病的发生阶段活性氧水平会显著提高，而抑制Rho/ROCK通路这些症状都会改善；更为重要的是抑制Rho/ROCK通路，也会改善疾病晚期阶段血管新生的现象。因此，开发ROCK激酶抑制剂并用于糖尿病视网膜病变疾病在临床上具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物：

其中，R₁选自苯基或取代的苯基；

X、Y独立选自

R₂选自烷基、烯基、芳基或取代的芳基。

其中，与Y相连的N原子任选地连接于苯环任意位置。

进一步地，式Ⅰ所示的化合物为：

其中，R₁₁～R₁₈独立选自H、卤素、烷基或卤素取代的烷基。

优选地，R₁₁～R₁₈独立选自H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基。