[发明专利]一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用

说明书

本发明提供了一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用。具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的Bcl‑2家族蛋白抑制活性，可以用于制备一系列治疗Bcl‑2家族蛋白活性相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种作为Bcl-2家族蛋白抑制剂的喹唑啉类化合物，及其制备和应用。

背景技术

细胞凋亡是一个高度管控的过程，它引导细胞进行自我降解以消除功能失常的细胞。在肿瘤向危险状态不断发展的过程中，它必须压制细胞凋亡的作用。在肿瘤细胞中特异性地激活细胞凋亡提供了一种新型的肿瘤靶向治疗的方案。本项目中研发产品的生物靶点就是针对细胞凋亡过程中的主要控制点。

细胞凋亡分内在和外在两个主要途径。内在途径由控制线粒体外膜完整性的促凋亡以及抗凋亡的两类Bcl-2蛋白之间的相互作用而调控。促凋亡成员(Bax,Bak,Bad,Bik,Bid,Bim,Hrk,Bmf,Noxa and Puma)诱导线粒体膜通透性的增加，释放细胞色素c，激活胱门蛋白酶从而启动凋亡过程。抗凋亡成员(Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w,Mcl-1,and Bcl2-A1)靠结合与隔离促凋亡成员从而防止细胞凋亡的发生。癌细胞往往过度表达抗凋亡的Bcl-2家族成员，抑制细胞凋亡，提高细胞生存率，在化疗中形成抵抗。抑制抗凋亡Bcl-2家族成员的作用已被研究证明是重新诱发癌细胞中细胞凋亡的有效手段，已被确认为临床治疗干预的重要生物靶点。在细胞中过度表达抗凋亡Bcl-2蛋白的癌症包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，多发性骨髓瘤，人类滤泡性淋巴瘤，小细胞肺癌(SCLC)，子宫癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，结直肠癌以及乳腺癌等。

因此，发展肿瘤细胞凋亡途径的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型靶向Bcl-2家族蛋白抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

环A为选自下组的基团：

R¹和R²各自独立地选自：H、卤素、NO₂、CN、CF₃SO₂或CF₃；

R³和R⁴各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C(O)OR⁵、CONR⁶R⁷、C(O)R⁸、取代或未取代的5～8元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基、取代或未取代的3～12元饱和或不饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；

R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-胺基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-羟基、取代或未取代的5～8元芳基、或取代或未取代的5～8元杂芳基；取代或未取代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；