[发明专利]一种新的包含阿朴吗啡作为活性成分的治疗组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，其包含作为活性药物成分的阿朴吗啡、助溶剂、抗氧化剂和水，且pH大于4。这种药物制剂适用于肠胃外给药以治疗帕金森氏疾病。

本申请是分案申请，原申请的申请号为“201280034745.9”，申请日为2012年7月11日，发明名称为“一种新的包含阿朴吗啡作为活性成分的治疗组合物”。

技术领域

本发明涉及一种溶液形式的药物组合物，其包含阿朴吗啡作为活性药物成分，更具体地说，涉及一种用于肠胃外给药的药物制剂。

背景技术

阿朴吗啡是一种用于减少晚期帕金森氏疾病患者“关闭期发作(off episodes)”的药物活性成分。目前市场上有三种阿朴吗啡溶液：以商标PFS出售的皮下输注溶液；以商标ampoules出售的间歇皮下注射(推注给药(bolusadministration))溶液；以及以商标出售的间歇皮下注射(推注给药)阿朴吗啡溶液。这三种目前市场上出售的溶液的pH范围为3.0至4.0。

然而，这些制剂会引发注射部位反应。因此，对于输注的医学预防措施是每12小时变换一下注射部位，而对于推注给药的医学预防措施是轮换使用注射部位。

此外，在酸性条件下配制的活性药物成分(API)的胃肠外皮下注射可能在生理条件和pH下产生在原处沉淀和化学降解。制剂的低pH值，以及药物在生理条件下潜在的沉淀和降解，可能引发局部皮下部位反应，如发红、溃疡、局部硬化和小结节，这些都是疼痛的和令人讨厌的。这是阿朴吗啡在皮下(SC)输注给药时通常会发生的情况。

发明内容

为了增强治疗的局部耐药性，本申请人发明了一种新的制剂，该制剂具有接近生理pH的pH值，而能防止在原处沉淀，提高该制剂的化学稳定性，并且该制剂具有提高的药物浓度，使得注射量降低。

本发明的目的是提供一种溶液形式的药物组合物，包含：

i)作为活性物质的阿朴吗啡，

ii)水混溶助溶剂，

iii)抗氧化剂，特别是可溶于阿朴吗啡和助溶剂组成的混合物中的抗氧化剂，和

iv)水，

其中所述组合物的pH大于4。

除非另有说明，下列定义被用于解释和定义本发明使用的各个术语的含义和范围。

本申请使用的术语“助溶剂”是指：a)溶剂或者溶剂混合物，其使得所述活性成分并入到所述组合物中，以在适当的容积中达到所需的剂量，并且其符合注射标准；或者b)水溶性固体，其使得所述活性成分并入到所述组合物中，以在适当的容积中达到所需的剂量，并且其符合注射标准。

术语“抗氧化剂”是指：具有抗氧化性能的药学上可接受的化合物，能够防止活性物质和赋形剂的氧化降解。

本发明中使用的术语“表面活性剂”是指：具有表面活性性能的化合物或者赋形剂，在本发明的制剂中主要用于在单独使用助溶剂性能不足时，提高活性成分的水溶性，协助防止活性物质的降解，减少活性成分体外沉淀。

本发明中使用的术语“pH调节剂”是指主要用于调节制剂pH的化合物或者赋形剂。

根据本发明的组合物包含阿朴吗啡作为活性药物成分(API)(或者活性物质)。所述阿朴吗啡API可以是盐或者游离碱的形式。

根据本发明，优选阿朴吗啡是盐的形式。能够用于本发明的阿朴吗啡的盐优选为药学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸、甲磺酸、芳基磺酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、谷氨酸、抗坏血酸的盐，或者药学上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸的盐。

根据本发明的另一个优选实施方案，阿朴吗啡是游离碱的形式。