[发明专利]一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法

说明书

本发明公开了一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，通过碳酸氢钠和磷酸氢二钠混合溶液对炎琥宁原料药成品进行溶解，再通过含醇量为88%~92%乙醇试剂进行结晶，抽滤、干燥后得到含杂率低于0.3%的高纯度炎琥宁原料药。采用上述方法能够根据实际生产需要，在短时间内有效降低炎琥宁原料药成品中因发生水解或聚合反应而形成的炎琥宁的相关物质，从而保证终端产品的安全性。

技术领域

本发明涉及一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，属于炎琥宁原料药质量控制技术领域。

背景技术

炎琥宁为14-脱氢11，12-脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(NAS)的钾钠盐，为一种抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治疗。但由于炎琥宁分子结构中存在桥型共轭结构以及α、β不饱和内酯键，稳定性较差，其对温度、湿度、光照等条件较为敏感，易于发生水解、聚合等反应而形成炎琥宁的有关物质。现有研究表明，炎琥宁的有关物质能够引起皮疹、呼吸急促、休克等多种不良反应，严重影响用药安全性；但由于炎琥宁的有关物质成分和结构均较为复杂，且可能存在尚未报道过的新的化合物，因而其一旦生成又难以有效去除。

目前，工业化的炎琥宁合成工艺主要有以下两种：

1.将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再分别与碳酸钾、碳酸钠成盐得到炎琥宁；

2.以穿琥宁为原料，以无机钠盐为成盐剂制备炎琥宁。

采用上述合成工艺所制备的炎琥宁原料药均存在产品稳定性差的缺点。不稳定的炎琥宁原料药经过存放后，其含杂率普遍超过1.0%，将其直接用于终端产品生产势必影响产品安全性。目前对炎琥宁原料药的研究均集中于合成工艺的优化，而缺乏对现有炎琥宁原料药成品的再纯化管理，因而仍旧无法保证终端产品的安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，通过碳酸氢钠和磷酸氢二钠混合溶液对炎琥宁原料药成品进行溶解，再通过含醇量为88%~92%乙醇试剂进行结晶，抽滤、干燥后得到含杂率低于0.3%的高纯度炎琥宁原料药。采用上述方法能够根据实际生产需要，在短时间内有效降低炎琥宁原料药成品中因发生水解或聚合反应而形成的炎琥宁的相关物质，从而保证终端产品的安全性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，其特征在于包括以下步骤：

S1. 将质量份数比为1:2~1:1的碳酸氢钠和磷酸氢二钠的混合物溶于去离子水中，调节水溶液pH值为9~10，制备得到炎琥宁原料药溶剂；

S2. 将炎琥宁原料药成品与S1制备的炎琥宁原料药溶剂按照质量体积比为1:4进行搅拌溶解和过滤；

S3. 采用三氯甲烷对S2制备得到的滤液进行萃取；

S4. 取S3萃取处理后的水层加入乙醇试剂中进行结晶，调整混合液含醇量为88%~92%；

S5. 对S4的结晶溶液进行减压抽滤得滤饼；

S6. 减压干燥S5所得到的滤饼。

步骤S2中所述的搅拌溶解温度为40℃~50℃。

步骤S3中所述的三氯甲烷与滤液的体积比为7:1~10:1。

步骤S3中所述的萃取为2次。

步骤S4中所述的乙醇试剂采用无水乙醇或95%乙醇或无水乙醇与95%乙醇混合物。

步骤S6中所述的减压干燥温度为50℃。