[发明专利]靶向促黄体生成素促进机体造血的应用

说明书

本发明提供了靶向促黄体生成素促进机体造血的应用，具体地，本发明提供了一种促黄体生成素或其受体的抑制剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于促进哺乳动物成年后的机体造血。本发明的特定的性激素即促黄体生成素LH及其相应受体(Lhcgr)可有效地调控成年后HSC细胞的稳态和功能。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及靶向促黄体生成素促进机体造血的应用，尤其是通过靶向促黄体生成素及其受体来促进机体造血。

发明背景

众所周知，对于哺乳动物等高等生物而言，在不同的发育阶段，基因的表达是不同的。一些研究表明，在不同的发育阶段以及在不同的病理状态下，血液中的各类细胞受到的调控因素是有所区别的或截然不同的。

以造血干细胞(HSCs)为例，HSC是一种能够自我更新的多能性祖细胞，在正常发育阶段及损伤过程中，它能生成所有血液谱系的细胞。在整个生命过程中，造血干细胞的多种特性会呈现时序性的变化，比如其转录图谱，自我更新能力，细胞周期状态及分化潜能。在小鼠胚胎发育第10.5天，主动脉-性腺-中肾区(AGM)是前体造血干细胞(pre-HSCs)的来源，随着发育过程的进行，前体造血干细胞在胚胎发育第11.5天迁移至胎盘和胎肝。此后，直至骨髓造血系统建立，胎肝成为造血干细胞扩增和成熟的主要器官。大部分胚胎造血干细胞都保持自我更新能力并不断进入细胞周期，它们通过不对称分裂的方式持续地扩增造血干细胞池。在进入骨髓后，HSCs仍保持高速扩增，直到出生后三周，其数量开始维持稳定。成年后，骨髓中的造血干细胞则处于静息状态，它们以缓慢分裂的方式维持适宜大小的造血干细胞池。

在发育过程中，细胞自主性机制参与了造血干细胞发育变化的调控。多个基因被证实是胚胎造血干细胞自我更新的必需因素，而它们并不作用于成体造血干细胞。表达于胚胎造血干细胞的转录因子Sox17在成体干细胞中不表达，而它是胚胎及新生造血干细胞维持的必需因子。在成体造血干细胞中，原位表达Sox17可以有效增强成体造血干细胞的自我更新能力并提高胚胎造血干细胞相关基因的表达⁸。与此相反，许多其它基因，如Bmi1，Gfi，Tel/Etv6和C/EBPa等，则只为成体造血干细胞功能维持所必需。HSC特征在不同发育阶段出现时序性变化，这一领域一个关键的基础问题是：外源性的因子是否同样参与了这些特征转变的时序调节以及其起始、维持的调控。

目前，虽然有一些药物能够用于上调或下调部分血细胞或HSC，然而仍存在一些不足，例如存在某些副作用，或对于成年后的机体造血的影响有限或很小。例如，某些性腺分泌的性激素对于成年后机体造血的几乎没有影响。

因此，本领域迫切需要开发新的能够有效调控成年后哺乳动物的机体造血的活性物质及其应用方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的能够有效调控成年后哺乳动物的机体造血的活性物质及其应用方法。

在本发明的第一方面，提供了一种促黄体生成素或其受体的抑制剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于促进哺乳动物成年后的机体造血。

在另一优选例中，所述制剂或组合物还用于(i)增加稳态情况下的淋巴细胞的数量；和/或(ii)加速骨髓移植后的淋巴组织的恢复。

在另一优选例中，所述的哺乳动物包括患病和非患病的哺乳动物。

在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人或非人哺乳动物。

在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括：啮齿动物(如大鼠、小鼠)、灵长动物(如猴)。

在另一优选例中，所述的促进机体造血包括促进HSC细胞、促进白细胞、促进MPP细胞、或其组合。

在另一优选例中，所述组合物为药物组合物。