[发明专利]银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，尤其在银杏内酯B结构中通过10位羟基引入氮杂环的衍生物及其成盐的化合物为式1所示银杏内酯B氮杂环衍生物以及相应的盐，经实验证实，式1化合物及其盐具有显著的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关的疾病的预防及临床治疗的药物，能达到改善水溶性，增强疗效的目的。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，制成银杏内酯B氮杂环衍生物，以及银杏内酯B氮杂环衍生物相应的盐，达到改善水溶性，增强疗效的目的。

背景技术

银杏作为药用植物由来已久，早在公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。

银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，研究显示，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现，银杏内酯B有较强的抗炎作用，在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2作用，水解成花生四烯酸(AA)。花生四烯酸在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等与炎症介质相关的重要产物，同时，磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与，银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用，其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。但实践显示，作为天然产物，银杏内酯B的结构刚性较强，存在水溶性和生物利用度均较差的缺陷，致使其药效的充分发挥受到限制，影响了临床应用效果。

基于现有技术的现状，本申请的发明人通过对银杏内酯B的结构进行化学修饰，在10-位羟基上引入水溶性的含氮杂环基团，获得一类新的银杏内酯B含氮杂环衍生物及其相应的盐类化合物，其能提高药物水溶性，克服银杏内酯B水溶性差的不利因素。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一类银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明在银杏内酯B结构中引入氮杂环的衍生物，其结构特征为，式1所示的在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物，

其中Y为CH或者N，即杂环为三氮唑环或者四氮唑环；连接10位氧原子和氮杂环碳原子之间的L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基。

本发明的进一步目的是提供银杏内酯B氮杂环衍生物与各种有机碱或者无机碱形成的盐，即式1所示化合物中氮杂环上的-NH-，可与各种无机碱或者有机碱制备成盐；无机碱盐可选自各类钠，钾，钙和镁盐，但不局限于这些盐；有机碱盐选自各类胺盐以及碱性氨基酸盐，但不局限于这些盐；

本发明的再一个目的是同时提供式1所示化合物的制备方法，其可以通过式2所示方法制备获得：

式2中，I是指在合适的溶剂中，碱性催化条件下，各类含有炔基(Y为CH)，或者氰基(Y为N)的卤代烃，与银杏内酯B通过醚键缩合，获得式2中所示的中间体；

其中，卤代烃包括氯代、溴代和碘代烃，L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；

Y为CH或者N原子；