[发明专利]Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用

说明书

本发明公开了Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。本发明从师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169发酵物中分离纯化得到8个新的Fasamycins类化合物。体外抗菌活性测试结果表明，这些Fasamycins类化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)有非常强的抑制作用。Fasamycins类化合物结构新颖，特别是对耐药菌抗菌活性显著，有着很高的研发潜力。本发明的Fasamycins类化合物可以作为一种新型抗菌素应用于耐药菌的防治。

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及采用师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169生产Fasamycins类化合物的方法和在制备抗菌药物中的应用。

背景技术：

20世纪40年代，由弗莱明从青霉菌中发现的青霉素作为第一个应用于临床的抗生素，挽救了大量受感染者的生命。此后，随着对抗生素深入的开发与研究，大量新型的抗生素相继出现并在临床中得到广泛应用，使肺炎、结核、脑膜炎等疾病致死率显著降低。但随着抗生素的大规模不合理使用，大量致病菌对已有的抗生素产生了耐药性。1961年，英国首次报道了耐金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，时至今日，随着像耐万古霉素屎肠球菌(VRE)，耐喹诺酮铜绿假单孢菌等多重耐药菌在全世界各地大量出现，已有的抗生素慢慢失去了它们的作用。因此寻找拥有新颖作用机制的新型抗生素成为治疗多重耐药菌感染最迫切的需求。

Fasamycin类化合物是一类由放线菌产生的稀有的PKS II型聚酮类抗生素，目前文献和专利已报道的该类化合物仅有33个(①Omura,S.；Takahashi,Y.；Kim,Y.JapanesePatent 2009,JP2009046404；②Feng,Z.；Kallifidas,D.；Brady,S.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,12629-12634；③Qin,Z.；Munnoch,J.T.；Devine,R.；Holmes,N.A.；Seipke,R.F.；Wilkinnson,K.

A.；Wilkinson,B.；Hutchings,M.I.Chem.Sci.2017,8,3218-3227)。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类结构新颖具有抗革兰氏阳性菌的化合物-Fasamycins化合物。

本发明的Fasamycins化合物或其盐，其化学结构式如式(1)所示：

在我们研究师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169的活性次级代谢产物过程中，发现了这类结构新颖的Fasamycins类化合物，并且通过量子化学计算(势能面扫描、QST3寻找过渡态)和ECD及旋光度测定确定了这类化合物的轴手性。

体外抗菌活性测试结果表明，这类Fasamycins化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)表现出非常强的抑制作用，其最强活性是万古霉素的两倍。因此Fasamycins类化合物是一类具有潜在开发成临床治疗耐药菌新型抗菌剂良好前景的先导化合物。

因此，本发明的第二个目的旨在提供式(1)所示的Fasamycins类化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

所述的Fasamycins类化合物是从师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense SC1169)的发酵培养物中分离得到的。

优选，具体步骤如下：