[发明专利]一种手性吗啉化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种手性吗啉化合物的制备方法，所述方法利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2‑取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，反应条件温和，无刺激无易过敏物，总收率较高，安全性好并且适合工业放大。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地涉及一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。

背景技术

手性2-取代吗啉化合物是合成许多试剂以及药物的重要中间体，并且作为基本结构单元被很多科研人员用于药物或材料的研发中，由于其用途广泛以及需求量大，因此，寻找一种能够低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的合成路线是本领域的研究重点。

在手性2-取代吗啉化合物的现有的合成路线中，主要存在以下两种合成方式：其中一种是从1-氨基-2-羟基醇出发，经过酰化，环合，还原得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：

在上述这个路线中，虽然步骤稍短，但是每一步收率都不高，且最后一步将酰胺还原时采用氢化铝试剂或硼烷，操作有风险，不太适合放大。

另一种合成方法是从N-苄基丝氨酸出发，经过酰化，环合，还原，氢化，保护基的跟换，氧化等步骤得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：

在这个路线中步骤较长，总收率较低，且过程中同样经过了硼烷对酰胺的还原，环境不友好。

因此，在本领域，期望开发一种低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的新合成路线。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地是提供一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种手性吗啉化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：

(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：

(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：

其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R₁为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。

在本发明中，通过所述制备方法通过利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2-取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，无刺激无易过敏物，总收率较高，容易量产。

在本发明中，R可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种。

优选地，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，例如1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。

优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃。

优选地，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应。