[发明专利]一种手性吗啉化合物的制备方法有效
| 申请号： | 201810373119.1 | 申请日： | 2018-04-24 |
| 公开（公告）号： | CN108570014B | 公开（公告）日： | 2019-05-21 |
| 发明（设计）人： | 吴天俊;黄龙龙 | 申请（专利权）人： | 上海馨远医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D265/30 | 分类号： | C07D265/30 |
| 代理公司： | 北京品源专利代理有限公司 11332 | 代理人： | 巩克栋 |
| 地址： | 201613 上海市松*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 手性吗啉化合物 制备 乙烷 吗啉化合物 脱保护反应 反应条件 环境友好 制备过程 手性环 总收率 环合 开环 过敏 放大 刺激 | ||
1.一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：
所述碱性试剂为叔丁醇钾；所述环合反应的溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液；
(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：
其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R1为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5-8小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺通过以下方法制备得到：
2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂的摩尔比为(0.9-1.1):1。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护试剂为苯甲醛或对甲氧基苯甲醛。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的温度为室温。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的时间为4-6小时。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇和四氢呋喃的混合液中乙醇和四氢呋喃的体积比为2:1-1:2。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述环合反应是将叔丁醇钾在冰浴下逐渐加入至步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中，而后升温至35-50℃进行环合反应。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述环合反应的时间为6-10小时。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述氨基脱保护反应在脱保护试剂作用下进行。
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