[发明专利]一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种N‑羟基琥珀酰亚胺的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的腐蚀性强污染大且设备要求高的问题，提供一种N‑羟基琥珀酰亚胺的制备方法，该方法包括在PBS缓冲液的存在下，将壳聚糖与N‑羟基琥珀酰亚胺基‑4‑叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的条件下进行点击化学反应，得到N‑羟基琥珀酰亚胺。本发明能够使有效的起到分子内加热发生点击化学反应，减少了反应过程中温度梯度变化的影响，使实现缩短反应时间和高转化率，实现提高产物收率和纯度的效果。

技术领域

本发明涉及一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

点击化学又称“链接化学”、“动态组合化学”或“速配接合组合式化学”，是由化学家巴里·夏普莱斯(K B Sharpless)在2001年引入的一个合成概念，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。由于，点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献，在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中，它已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。

地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、萘非那韦、安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。目前，对于地瑞那韦在合成过程中N-羟基琥珀酰亚胺和N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的关键的重要中间体原料合成。国内、外对于N-羟基琥珀酰亚胺的合成如中国专利申请(公开号：CN103145601A)公开了一种关于N-羟基琥珀酰亚胺的合成，具体为：在氮气的保护下，以丁二酸酐(分批加入)和盐酸羟胺为原料，以二氧六环为溶剂，在无机碱甲醇混合溶液存在下，在硫酸和醋酸的催化作用下，升温蒸馏，然后处理得到产品，收率90％。滴加缚酸剂三丁胺和三乙胺的混合物，收率90％。

该方法需要滴加有机碱甲醇溶液如氢氧化钠甲醇溶液，工艺要求缓慢滴加，投料丁二酸酐时，需要分批加入，总体时间较长，关键点较多；加入浓硫酸和醋酸后，需要升温回流，然后蒸馏，易产生大量酸性废气，且易腐蚀设备，设备损耗较大，对设备要求较高。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法，解决的问题是如何提供一种新的合成路线实现减少污染和提高原子利用率以达到高收率。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现，一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

在PBS缓冲液的存在下，将壳聚糖与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的条件下进行点击化学反应，得到N-羟基琥珀酰亚胺。

通过以壳聚糖为原料，并在PBS缓冲液的作用下，使反应过程中壳聚糖上的氨基活性，并在利用点击化学反应的原理，通过小单元拼接的方式，使原料N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯中的部分小分子拼接到壳聚糖上的NH₂基团上，使释放出N-羟基琥珀酰亚胺小分子，有利于减少副产物；同时，通过结合采用微波加热辅助的方式，能够使实现分子内加热的优点，使分子内部基本不存在温度梯度的优势，具有极高的效率，从而大幅度的缩短反应时间，减少副产物的产生，提高产物的产率和纯度。无需采用其它酸或碱液来促进反应进行，避免了采用酸性等腐蚀性原料，减少了对设备的腐蚀和环境污染的优点，有利于工业化生产。

在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中，作为优选方案，所述点击化学反应的反应温度为50℃～70℃。具有反应条件温和的优点，且反应过程中形成的副产物能够更好的结合到壳聚糖上，使后续能够更有效的分离，减少副产物，有利于提高产物的纯度。