[发明专利]一种连续生产微球的设备及其应用

说明书

本发明涉及一种连续生产微球的设备及其应用，涉及药物制剂领域。本发明的设备包括：制备罐、恒流泵系统和乳化模块，所述乳化模块位于制备罐内，所述制备罐内设有搅拌系统、温控系统和洁净空气流通系统或真空系统，所述恒流泵系统的出口端通过密闭管路系统与制备罐内的乳化模块连接，所述恒流泵系统的入口端通过密闭管路系统与有机储液罐连接，所述制备罐在罐外连接有过滤装置。本发明提高了微球产率，生产过程连续性好，设备简单易于维护，占地面积小，投资少，适用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种连续生产微球的设备及其应用。

技术背景

注射用缓释微球属于常见的长效缓释制剂，已经有数个产品上市销售，该类制剂通常以生物可降解材料为骨架，将生物活性成分均匀分散在其中，形成5-250μm球体或类球体微粒。通过骨架材料的选择，可以获得长达几周甚至几个月的药物缓释效果，明显提高了患者的顺应性。缓释微球的粒径分布决定了单位质量微球的比表面积，进而决定了微球进入体内后的药物释放行为，对治疗效果具有较大的影响，需要在生产过程中严格控制。

注射用缓释微球的制备方法中，比较成熟的是乳化-溶剂挥发法。首先需要将有机相进行乳化，常见的乳化设备有搅拌器、超声仪、静态混合器、高速剪切机等。

其中，搅拌器和超声仪属于间歇乳化设备，即有机相的乳化过程是分批次进行，降低了生产的连续性，同时样品的多次转移也导致微球收率下降；同时，搅拌器主要依靠剪切作用进行乳化，剪切作用的大小与搅拌桨上固定质点的线速度正相关，显然同一转速下搅拌桨上各质点的线速度并不相同，该现象在使用小尺寸搅拌器时影响较小，当应用于工业生产时，搅拌桨尺寸必然增加，上述现象被显著放大，导致搅拌器乳化后的有机相粒径分布较宽，所生产出的微球也具有较宽的粒度分布，需要以过滤的方式获得合适的粒径，因而导致原材料的浪费和微球收率的降低。超声仪同样存在上述问题，探头超声的能量在水中分布不均导致微球粒径差异大，水浴超声的能量又不足以乳化有机相。

静态混合器是工业化生产微球中最常用的乳化设备，其乳化过程具有较高的连续性，有机相和水相按照一定的比例通过静态混合器后就完成了乳化。静态混合器本质上属于混合设备，其乳化作用主要依赖于混合流体在高速流经容器内部通道时产生的湍流效应，上述机制决定了静态混合器的乳化效果是流速敏感的。静态混合器的工作流速较大，即使尺寸较小的SV-2.3/20静态混合器，其工作流速也要达到0.5-1.2m³/h，需要使用大号的蠕动泵输送液体，而大号蠕动泵由于管路较粗，流速存在明显的周期性变化过程，不利于形成粒径均一的微球。

高速剪切机尤其是管线式高速剪切机也是常用的连续乳化设备，其乳化作用依赖于转子和定子相对运动产生的高剪切力。由于混合液体直接接触转子，对于微球这种注射剂型来说，对机械内部的密封和无菌环境要求较高，设备成本高。同时较高的剪切作用往往产生较多粒径过小的微球，降低了微球收率。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一种连续生产微球的设备包括：制备罐、恒流泵系统和乳化模块，所述乳化模块位于制备罐内，所述制备罐内设有搅拌系统、温控系统和洁净空气流通系统或真空系统，所述恒流泵系统的出口端通过密闭管路系统与制备罐内的乳化模块连接，所述恒流泵系统的入口端通过密闭管路系统与有机储液罐连接，所述制备罐在罐外连接有过滤装置。

优选的，所述乳化模块包括一个与密闭管路系统连接的分布器，所述分布器用于分配密闭管路系统输送有机相，所述分布器底端设有注射头阵列，所述分布器底面向水相方向分布配合注射头阵列的小孔，所述分布器边缘环绕设有注射头挡板，所述注射头挡板比注射头阵列长1mm-100mm，所述注射头阵列由多个直径0.5μm-1000μm的细小通道所组成，所述通道外壁之间间隙大小为1mm-100mm。

更优选的，所述注射头挡板比注射头阵列长5-30mm，所述通道外壁之间间隙大小为10-20mm。