[发明专利]一种慢性贫血药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种慢性贫血药物罗沙司他的合成方法包括将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到中间态化合物式8，可以将它从体系中分离出来或者不分离直接参与后续的反应，最后与甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9。该合成路线提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。其中，化合物式6中R₂代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗慢性贫血药物罗沙司他中间体及原料药的化学合成方法。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂口服用药。该药是由美国非布罗根公司研发，后由安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，目前III期临床试验正在开展当中，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症效果显著，极具市场前景。

罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：

PCT专利WO2004108681报道了罗沙司他中间体及制备罗沙司他的合成路线，利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后得到1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到最终产品罗沙司他。

浙江贝达药业发明专利WO2013013609A在借鉴原研路线的基础上改进了1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的合成方法，报道了罗沙司他的合成路线如下：

原研公司国际专利WO2014014834A报道了罗沙司他的新合成路线，合成了新中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后与四甲基甲烷二胺反应，接着与醋酸盐完成取代反应，再利用钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到罗沙司他关键中间体，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品，路线如下所示：

总体来说，这几种合成罗沙司他的方法总体路线过长，总收率低，步骤中异喹啉上引入甲基都需要使用较昂贵的甲基化试剂和贵金属钯催化剂，成本很高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种罗沙司他及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

罗沙司他的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；

其中化合物式6中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；

(2)将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到化合物式8；

(3)将化合物式8在和甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9；

作为优选，所述步骤(1)中的反应中，用到的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等；酸选自盐酸、磷酸、醋酸或柠檬酸等；反应温度为-20～110℃。