[发明专利]一种慢性贫血药物的制备方法

权利要求书

1.罗沙司他的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物式4在三氯氧磷作用下得到化合物式5；

(2)在催化剂作用下将化合物式5与甲基格氏试剂偶联得到中间体化合物式6；

(3)将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；

其中化合物式6中R₂代表烷基，选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；

(4)将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到化合物式8；

(5)将化合物式8在和甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9；

所述的步骤(2)中的催化剂选自双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴。

2.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺；反应溶剂选甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的反应中，甲基格氏试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁；反应溶剂选自苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。

4.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的反应中，用到的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；酸选自盐酸、磷酸、醋酸或柠檬酸。

5.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(4)的缩合反应中，用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮。

6.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于化合物式4的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物式1在氯化亚砜作用下转变为酰氯再与化合物式2经缩合、脱羧反应得到化合物式3；

其中，化合物式1中R₁和化合物式2中R₂代表烷基，选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；

(2)化合物式3在酸作用下脱Boc保护后分子内成环得到关键中间体化合物4；

7.根据权利要求6所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU；选择氯化镁作为添加剂；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

8.根据权利要求6所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，酸选自盐酸、硫酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸；成环反应用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈。