[发明专利]一种温度/pH响应性双载药复合纳米粒子及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种温度/pH响应性双载药复合纳米粒子及其制备方法和用途，它是通过依次制备BBR@MSNp(NIPAM‑co‑MA)、LB膜、LEBM得到的。本发明通过将小檗碱(BBR)载到特定的温度和pH双响应功能性纳米粒子上，之后再创造性地利用吴茱萸碱(EVO)对其进行包覆，从而制备得到了具有特定结构的温度/pH响应性双载药复合纳米粒子。体内外实验表明，本发明靶向给药系统能够准确定位至肿瘤部位并实现药物的有效释放，本发明通过温度/pH响应性双载药纳米给药系统将吴茱萸碱(EVO)和小檗碱(BBR)联合给药用于治疗癌症，尤其对肝癌、宫颈癌和乳腺癌的治疗具有协同增效的作用，疗效显著。

技术领域

本发明涉及一种温度/pH响应性双载药复合纳米粒子及其制备方法和用途。

背景技术

癌症严重威胁人类的健康和生命。其中，肝癌发病率约为25.7/10万，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。肝癌的治疗目前主要采用局部治疗，包括TACE术,PEI,射频消融术，放射治疗和手术治疗。各种治疗方法都有其优缺点和适应症，并均有不同程度的副作用。例如TACE术后患者常合并发热、疼痛、呕吐及肝功能损伤，术后生存质量低，身体机能显著下降，免疫力降低。TACE术,PEI,射频消融术，局部放射治疗和手术治疗都会不同程度地引起肝功能损伤，进一步加重肝硬化。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来其发病有年轻化的趋势。乳腺癌目前是恶性肿瘤里面最常见的一种，也是夺取广大女性生命健康和生活质量的最常见疾病。一般采用手术切除治疗结合化疗阻碍癌细胞的扩散，这种治疗方法有相当的治疗效果，但是化疗后的不良作用也非常大，其中白细胞数量减少、质量变差就是其中一种。

目前治疗癌症的药物及手段虽很多，但由于种种原因，其疗效均不尽人意，因此，亟需开发一种适宜大规模推广的、惠及平民大众的、高效的、副作用小的、定向治疗癌症的药物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种温度/pH响应性双载药复合纳米粒子及其制备方法和用途。

本发明提供了一种温度/pH响应性双载药复合纳米粒子，它是由以下方法制备得到的：

(1)BBR@MSNp(NIPAM-co-MA)的制备：取温度和pH双响应型功能纳米粒子MSN@p(NIPAM-co-MA)，将小檗碱载到MSN@p(NIPAM-co-MA)的介孔中，形成单载小檗碱的功能纳米粒子，即得；

(2)LB膜的制备：将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与吴茱萸碱混合成膜，即得；

(3)LEBM的制备：将LB膜包裹在BBR@MSNp(NIPAM-co-MA)上，形成LB膜包裹的双载药复合纳米粒子，即为LEBM。

其中，骤(1)中，所述MSN@p(NIPAM-co-MA)是通过以下方法制备得到的：

(a)MSNs的制备：利用表面活性剂，通过溶胶-凝胶法制得介孔二氧化硅纳米粒子，即为MSNs；

(b)MSN-MPS复合材料的制备：将甲基丙烯酰氧基硅烷MPS修饰到MSNs表面，形成MSN-MPS复合材料；

(c)MSN@p(NIPAM-co-MA)的制备：N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸通过聚合过程嫁接到 MSN-MPS上，制得MSN@p(NIPAM-co-MA)。

其中，步骤(a)中，所述MSNs是通过以下方法制备得到的：

将十六烷基三甲基溴化铵溶于水中，加入氨水，40℃下搅拌2h，加入正硅酸甲酯和乙酸乙酯， 6h后，得混合物，加入硝酸铵的乙醇溶液中，80℃回流45min，得MSNs；

优选的，