[发明专利]一种手性胺类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性胺类化合物的制备方法，其制备方法具体为：将酮类化合物和手性助剂(S)‑a‑苯乙胺或(R)‑a‑苯乙胺加入到有机溶剂，在大位阻硼催化剂和除水剂的作用下，制备亚胺中间体；亚胺中间体不经分离提纯，加入还原剂，一锅法制得手性胺类化合物，计算产品收率为81~96%，de值最高可达99%。与现有技术相比，本发明方法中大位阻硼催化剂的用量可降低至0.1%摩尔，从源头上避免了当量金属催化剂的使用，具有操作简便、反应条件温和、底物适用性广、环境友好等特点，具有较好的应用价值和潜在的经济社会效益。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种手性胺类化合物的制备方法。

背景技术

手性胺类是一类非常重要的化合物，是许多生物活性化合物的重要结构骨架，在医药（如销量过亿美元的药物坦洛新和赖诺普利）、农药（如 (S)-甲氧毒草安）及手性配体（如手性配体 I）等领域中也有广泛应用，其中坦洛新、赖诺普利、(S)-甲氧毒草安和手性配体 I的化学结构式如式（a）所示，

关于手性胺类化合物的合成方法有很多，包括手性试剂拆分法、亚胺不对称还原法等，其中不对称还原胺化法是目前应用较广的方法之一。2004年，Klaus Ditrich 报道了使用酮类化合物作为底物，以过量路易斯酸(Ti (OⁱPr)₄)作为催化剂及除水剂，和手性试剂(S)-或(R)-α-苯乙胺发生缩合反应，制备得到亚胺中间体，（2）往步骤（1）反应体系中Pd /C催化加氢得到最高具有82%非对映选择性的手性胺类化合物（如式（b）所示），此法优点是通过一锅法制备手性胺类化合物，避免了亚胺中间体的分离提纯，但是产物的非对映选择性并不十分理想（A practical, solvent free, one-pot synthesis of C2-symmetricalsecondary amines. Tetrahedron Lett.2004, 45, 1449-1451.）。

（2）往步骤（1）反应体系中在2006年，Rashmi R. Mohanty对该法进行了改进，使用Raney-Ni替换Pd / C（如式（c）所示），有效地提高了产物手性胺的非对映选择性（最高可达98 % de），但依然避免不了当量路易斯酸的使用（Asymmetric Reductive Amination:Convenient Access to Enantioenriched Alkyl-Alkyl or Aryl-Alkyl Substituted α-Chiral Primary Amines. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1289-1299.）。