[发明专利]一种苯并杂环硼酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种苯并杂环硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于溶剂B中，得到B溶液，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液连续加料反应，流出反应管后终止反应得到中间体；(2)将步骤(1)得到的中间体经水解反应后得到所述苯并杂环硼酸；本发明所提供的制备方法，使用流动化学技术合成苯并杂环硼酸，相比于现有技术中的方法，本发明中产物的收率在86％以上，最高可达90％以上，产率非常高，并且反应速率快，大大降低了反应的能耗，并且可操作性高，自动化程度高，有利于生产操作，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种杂环硼酸的制备方法，尤其涉及一种苯并杂环硼酸的制备方法。

背景技术

“流动化学(Flow chemistry)”或称为“连续流化学(Continuous flowchemistry)”，是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。尽管流动化学在诸如石油化工行业的大宗化学品生产中是非常成熟的技术，但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段，该技术还是相对较新的概念。因此无论在学术界还是工业界，这一提法将使连续流工艺的开发成为关注的重点。不断发展的流动化学技术已经实现了从早期的某些特定反应可行性概念的验证到多步连续复杂合成的跨越，尤其在药物合成方面，越来越多的知名国际制药企业改变过去严加保密的策略而开始公开发展该技术。

苯并杂环硼酸是一种重要的医药中间体，可以进一步应用合成多种产品，因此如何提高反应效率，是目前需要解决的关键问题。

CN104447826A公开了一种1,2-二氢环丁烯并[α]萘-4-硼酸化合物及其制备方法，其中涉及最后一步反应，将母环化合物进行硼基化反应时，采用格氏反应，利用硼酸三甲酯进行硼基化的方法，制备出硼酸化合物，此方法产率约68％，反应收率较低。

CN103570753A公开了一种芳基硼酸化合物的制备方法，以芳基卤代烃为原料，经过格氏反应与酯化水解反应两个步骤：(1)在氮气保护下，室温下向四口圆底烧瓶中加入镁条，溶剂，将芳基卤代烃和质量比为1:3～3:1的混合溶剂混合，氮气保护下慢慢向含有镁条的四口瓶中加入体积的1/5，烧瓶内的温度上升至30-60℃，保持温度，滴加剩余体积的4/5，控制滴加速度，保持温度在50-60℃，得到格氏试剂；(2)向另一个四口圆底烧瓶中加入硼酸酯和溶剂，降温至0-5℃，将上述制备好的格氏试剂滴加至此烧瓶中，格氏试剂滴加完毕后向烧瓶内滴加稀盐酸淬灭反应，酯化水解反应完成；分液，向有机层中滴加无机碱水溶液成盐，萃取分液，向水层中滴加稀盐酸，析出固体，过滤，干燥得芳基硼酸化合物。此方法同样采用格氏反应进行，经过碱水解制备硼酸化合物。其收率最高仅有82.3％，收率较低，限制生产。

因此，如何突破常规的反应方式，开发一种新的制备硼酸化合物的方法，提高收率，降低生产成本，这对于市场应用具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并杂环硼酸的制备方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种苯并杂环硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将式I所示苯并杂环化合物溶于溶剂A中，得到A溶液，将硼基化试剂溶于溶剂B中，得到B溶液，将钯催化剂和碱性试剂固载在连续流动反应器通道上，将A溶液与B溶液连续加料反应，流出反应管后终止反应得到中间体；

(2)将步骤(1)得到的中间体经水解反应后得到所述苯并杂环硼酸；

所述式I所示苯并杂环化合物结构如下所示：

其中，X选自溴或碘；