[发明专利]一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法

说明书

本发明提供了一种3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉的合成方法。本发明的合成方法包括如下步骤：1）将溶剂加入甘油中，加入3，4‑二氟苯胺、催化剂，加热反应得到6，7‑二氟喹啉；2）向6，7‑二氟喹啉中缓慢加入N‑溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应得到3‑溴‑6，7‑二氟喹啉；3）向3‑溴‑6，7‑二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂、催化剂反应，得到3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉；4）向3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉中加入盐酸、溶剂反应，得到3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉。本发明的合成方法，路线简单，原料成本低廉简单易得，后处理方便，产品收率高，适用于3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉的放大合成路线。

技术领域

本发明属于药物中间体的合成技术领域，涉及一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法。

背景技术

3-氨基-6，7-二氟喹啉，是合成氟化萘啶壬酸衍生物的关键中间体，可以用于合成一系列具有生物活性的分子，这些分子通过多种机制鉴定为抗纤维化剂，用于抑制胶原表达。纤维物质的异常积聚会严重影响受影响组织的正常功能，甚至会导致受影响器官功能的完全丧失，例如，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变，两种疾病都以心血管生长为特征。当流体和蛋白质沉积物聚集在由黄斑毛细血管渗漏引起的黄斑上或黄斑下时，会发生黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。视网膜中央静脉及其分支的血栓形成是DR后第二大流行的血管病变，并导致视力突然下降并伴有黄斑水肿。因此，抗血管生成治疗可用于对抗这些疾病。因此，从3-氨基-6，7-二氟喹啉出发，合成一系列具有较好生物活性的药物候选分子，是现在有机化学届和医学界研究的前沿热点。

但是现有技术中，关于3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法鲜有报道，因此，提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法很有必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，产品收率高。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

1)将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，在催化剂作用下加热反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1；

2)向步骤1)得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应，得到3-溴-6，7-二氟喹啉；

3)向步骤2)得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂，在催化剂的作用下反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉；

4)向步骤3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入盐酸、溶剂反应，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。

本发明中，3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺，是以3，4-二氟苯胺为原料，经过与甘油进行Skraup合成法得到6，7-二氟喹啉，和NBS反应得到3-溴-6， 7-二氟喹啉，由氨基甲氧叔丁酯提供氨源进行buchwald-hartwig反应得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。本发明的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺反应式如下:

步骤1)中，所述溶剂为硫酸。

优选地，步骤1)中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1，例如甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。

优选地，步骤1)中，所述催化剂为碘化钾和碘，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1～1.5):1，例如碘化钾和碘的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。