[发明专利]一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：5～10份卡莫司汀、50～100份乙醇、16～33份叔丁醇、5～11份乙腈和40～75份水。本发明还公开了一种制备注射用卡莫司汀冻干制剂的方法，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品，与原研品相当的无水结晶化合物可显著增强其稳定性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法。

背景技术

卡莫司汀(Carmustine)为亚硝脲类烷化剂，虽然结构上有一个氯乙基，但化学反应与氮芥不同，由于能透过血脑屏障，故常用于脑瘤和颅内转移瘤。

进入人体内后，在生理条件下经过下经过OH^-离子的作用形成异氰酸盐和重氮氢氧化物，异氰酸盐使蛋白质氨甲酰化，重氮氢氧化物生成正碳离子使生物大分子烷化；异氰酸盐可抑制DNA聚合酶，抑制DNA修复和RNA合成；本品属于周期非特异性药，与一般烷化剂无完全交叉耐药，亚硝酸类药物的耐药与多药耐药基因关系不大，本品脂溶性高.可透过血-脑屏障，在脑脊液中的浓度为血浆浓度的50％～70％；主要在肝脏代谢，代谢物在血浆中停留数日，仍有抗癌作用，且与蛋白结合后缓慢释放，作用持久。

原研品自1982年于美国上市，至今未有仿制药。且现国内未上市注射用卡莫司汀冻干粉针。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品，与原研品相当的无水结晶化合物可显著增强其稳定性。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：5～10份卡莫司汀、50～100份乙醇、16～33份叔丁醇、5～11份乙腈和40～75份水。

卡莫司汀原料药在水中溶解度小，使之不可能制成冻干制剂。加入乙醇作为溶剂，增大其在溶液体系中的溶解度。叔丁醇在冻干时形成长针状结晶，晶体升华后管状通道，减小溶剂升华阻力、提高干燥速度及减少有机溶剂残留。乙腈作为极性非质子化溶剂，在溶液中可改变溶剂化作用，从而在冻干过程中产出特定晶型的冻干产品；又由于其较小的质子自递常数，可提高溶液的稳定性。

优选的，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：8～10份卡莫司汀、80～100份乙醇、25～33份叔丁醇、8～10份乙腈和64～75份水。

优选的，所述乙醇在原料中的体积百分比为45％。筛选合适的溶剂比例确保其在生产线的可行性。

进一步优选地，乙醇、叔丁醇、乙腈和水的体积比为9：3：1。可控制产品得到特定晶型。

本发明还提供制备上述注射用卡莫司汀冻干制剂的方法，包括如下步骤：

a、在配液罐中加入部分注射用水；

b、加入重量份为50～100份的乙醇、5～11份的乙腈和16～33份的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；

c、加入重量份为5～10份的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入余下注射用水定容；

d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。

优选的，在所述步骤d中，通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。起到充分的杀菌消毒作用，保证药液的使用安全性。

进一步优选的，所述步骤d中的过滤压力不大于0.2MPa。避免对药液药性的破坏。

本发明的有益效果是：