[发明专利]异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法，包括以下步骤:将式(1)的取代N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物和三氟甲基亚磺酸钠在铜盐的催化作用以及氧化剂的氧化作用下，在溶剂中于10～80℃下反应，得到式(2)的异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物，以上反应的路线如下: 其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自氢、烷基、烷氧基或卤素。本发明的方法可以高收率的得到多种N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮的三氟甲基羟基化衍生物；反应条件温和、操作和后处理过程简单，适合于规模化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法。

背景技术

含氮杂环化合物是一类重要的，具有生物活性和药用价值的有机化合物。特别是3-羟基-异吲哚-1-酮衍生物，是重要的医药中间体和天然产物的结构单元。已有文献报道N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物具有麻醉和镇静的作用。另一方面，三氟甲基化已经成为了有机合成领域的研究重点，含有三氟甲基的有机物在医药、农药、材料科学等领域受到广泛的重视，这是因为三氟甲基具有奇特的代谢稳定性、电负性、亲油性和生物利用度。可以预见N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的三氟甲基羟基化衍生物可能将进一步提高异吲哚酮化合物的生理活性。因此，开发合成一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的三氟甲基羟基化衍生物合成方法，合成一系列三氟甲基羟基化衍生物是非常重要的。

至今，烯烃的三氟甲基羟基化反应主要有以下三种方法。一种是用Togin试剂作为三氟甲基源；一种是用Umemoto试剂作为三氟甲基源；还有一种方法是用三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基源。

用烯烃的三氟甲基羟基化反应合成1-苯基-2-三氟甲基乙醇最早在Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8221-8224文章中有所披露。在DEDMPONa的作用下，Togin’s试剂生成了三氟甲基自由基，然后与苯乙烯反应，再通过锌粉还原合成了1-苯基-2-三氟甲基乙醇衍生物。

利用Togin试剂、Umemoto试剂和三氟甲基亚磺酸钠进行烯烃三氟甲基羟基化的方法分别在J.Am.Chem.Soc.2012,134,12462-12465、Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9567-9571、Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,14177-14180、Synlett.2014,25,1307-1311等杂志上公开。

烯酰胺类的化合物的三氟甲基羟基化反应由于其特殊的结构，目前仅有一例光催化反应在Org.Lett.2014,16,1240-1243公开。但用到昂贵的钌催化剂和Togin试剂，而且需要使用特殊的铜盐和配体。

目前，关于烯酰胺的三氟甲基羟基化反应尚未见文献报道，N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮是一类具有烯酰胺结构的杂环化合物，现有的三氟甲基羟基化方法不适合N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮三氟甲基羟基化衍生物的合成。

如今还未曾有异吲哚酮类的双键的三氟甲基羟基化反应的相关报道，在已有的利用更廉价的CF₃SO₂Na作为三氟甲基源的报道中存在着反应选择性差，反应条件复杂，步骤繁琐等缺点。以上已有三氟甲基羟基化衍生物的合成技术中，存在操作技术要求高，反应规模不能太大等不足。因此，寻找一种符合绿色化学要求、反应条件温和、普适性好、适合于规模化生产的方法非常重要。

发明内容