[发明专利]3,7,12-三（三甲胺基）-胆烷酸脑磷脂酰胺制备方法

说明书

本发明涉及一种由胆酸、三甲胺盐酸盐和脑磷脂为原料制备改性脑磷脂。本发明首先以胆酸为原料，用对甲苯磺酰氯将其3，7，12位羟基取代，制备出3，7，12‑三(对甲苯磺酰基)‑胆烷酸，然后用三甲胺的氨基取代对甲苯磺酰基，生成3，7，12‑三(三甲胺基)‑胆烷酸。再将3，7，12‑三(三甲胺基)‑胆烷酸的24位羧基酰氯化，然后与脑磷脂的氨基进行酰胺化反应，生成3，7，12‑三(三甲胺基)‑胆烷酸脑磷脂酰胺。制备工艺简单，提供了一种制备用于肝胆主动靶向脂质体的改性脑磷脂的新方法。

技术领域

本发明属药物制剂及其辅料领域，特别是涉及一种由胆酸、三甲胺盐酸盐和脑磷脂(DSPE： 1，2-二硬酯酸-3-磷酯酰乙醇胺)为原料制备的用于脂质体的改性磷脂的制备方法。

背景技术

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡，国内外已上市的脂质体药物品种多为抗癌药物，抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用，近几年世界脂质体产品销售额增长率快速上升。

将药物包封成脂质体，可延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有很好的细胞亲和性与组织相容性，可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透，也可通过融合使药物进入靶细胞内。药物被脂质体包封后，主要被单核一巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。另外一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。脂质体可以同时装载水溶性和脂溶性药物，药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。

制备脂质体的原料主要是天然或合成磷脂，在所有天然磷脂和合成磷脂中，由于脑磷脂头部基团小，容易形成非双层结构，比如形成六角相。因此通过增加极性基团体积对脑磷脂进行改性，可以得到能够形成磷脂双层结构的脂质体。

胆酸对肝胆具有良好的靶向性，且胆酸的3、7、12羟基及24位羧基被取代后，对其肝胆靶向性的影响不大。胆酸的3、7、12羟基被三甲胺取代后，通过24位羧基与脑磷脂的氨基进行酰胺化，制备出一种醇溶性较好的改性脑磷脂。

发明内容

本发明首先以胆酸为原料，用对甲苯磺酰氯将其3，7，12位羟基取代，制备出3，7，12 三(对甲苯磺酰基)-胆烷酸，然后用三甲胺的氨基取代对甲苯磺酰基，生成3，7，12-三(三甲胺)基-胆烷酸。然后将3，7，12-三(三甲胺基)-胆烷酸的24位羧基酰氯化，再与脑磷脂的氨基进行酰胺化反应，生成3，7，12-三(三甲胺基)-胆烷酸脑磷脂酰胺。

具体实施方式

实施例1

(1)3，7，12-三(三甲胺基)-胆烷酸的制备

于250ml反应瓶中，将0.01mol胆酸溶解于100ml氯仿和DMF的1∶1混合溶剂中，降温至0℃，分批加入0.03mol对甲苯磺酸氯，搅拌溶解，25℃下搅拌反应5小时，加入100ml 无水乙醇，有白色固体析出，过滤，无水乙醇洗涤三次，真空干燥；将0.03mol三甲胺盐酸盐溶解于100ml蒸馏水中，加热至80℃，搅拌下分批加入上述固体粉末，同时逐渐滴加10％的氢氧化钠溶液，使溶液保持在pH为8.0，需2小时，然后80℃保温反应3小时，冷却至室温，乙酸中和至pH值为7，蒸馏，浓缩，冷却，结晶，过滤，无水乙醇洗涤3次，真空干燥，得浅黄色固体粉末，备用；

(2)3，7，12-三(三甲胺基)-胆烷酰氯的制备

将上述(1)的产物溶解于100ml氯仿中，加入1.00gDMF，搅拌均匀，25℃下，将0.004mol 三光气溶于10ml氯仿中，然后搅拌下将三光气氯仿溶液缓慢滴入，需1小时。然后升温至 60℃，搅拌反应3小时，冷却至室温，得浅黄色液体，备用；