[发明专利]贝曲西班中间体和贝曲西班的制备方法及其产品

说明书

本发明涉及一种贝曲西班中间体或其盐的制备方法，将式SM‑III化合物和式SM‑I化合物或其盐在催化剂作用下，滴加酰胺偶联试剂缩合反应形成式III化合物或其盐，此缩合反应在有机溶剂里生成。并进一步将贝曲西班中间体或其盐制备成贝曲西班或其盐。由本发明制备得到的贝曲西班或其盐酸盐基本上不含脱氯杂质V和脱甲基杂质VI，纯度高，该方法提高了产品收率、减少了高腐蚀性原料的使用、成本较低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药制备领域，涉及贝曲西班中间体和贝曲西班的制备方法及其产品。

背景技术

贝曲西班是一种重要的药物中间体，例如它是新一代口服抗凝血药物贝曲沙班的中间体，其分子结构式如下：

但现有的技术中较少有关于式Ⅱ化合物或其盐的合成的相关文献报道，而实际上式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物或其盐的生产成本和产品质量直接关系到最终药物如贝曲沙班的制备成本及药物质量。专利文献CN1391555A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法。

专利文献CN1391555A公开了如下制备方法(见方案1)：

方案1

如方案1所示，该工艺是以式Ⅲ化合物在饱和的氯化氢甲醇溶液中反应，然后蒸干氯化氢和甲醇，再与二甲胺反应，最后经柱层析分离得到高纯度式Ⅰ化合物。该制备工艺采取蒸发的方式除氯化氢和甲醇，能耗大、周期长；另外，最后的柱层析纯化也不利于工业化的实施。

针对方案1的不足，专利文献CN101595092A对工艺进行了改进，即先在四氢呋喃中用正己基锂与二甲胺反应生成二甲基胺锂，然后二甲基胺锂与式Ⅲ化合物的盐酸盐反应，经处理分离得到式Ⅰ化合物，收率可达76.7％，HPLC纯度约98.0％，但其中含式Ⅴ所示的脱氯杂质高达1.1％(见方案2)。

方案2

如方案2所示，该方法虽然避免了氯化氢气体的使用、降低了生产周期，但是该方法制备的式Ⅰ化合物中含有较难除去的杂质，如脱氯杂质Ⅴ和脱甲基杂质Ⅵ；进一步的，专利文献CN102762538A也指出，该方法在小试、中试阶段制备的式Ⅰ化合物易存在两种副产物，即脱氯杂质Ⅴ和脱甲基杂质Ⅵ；即使经过成盐、重结晶纯化，它们的含量也难以达到0.1％以下。

专利文献CN102762538A公开了式Ⅰ化合物的另一条制备路线(见方案3)：

如方案3所示，该工艺是以式Ⅲ-Ⅰ化合物和式Ⅲ-Ⅱ化合物在偶联试剂存在下缩合制得高纯度式Ⅰ化合物。其中Ⅲ-Ⅰ化合物采用两种方法制得：方法1的制备方法类似于方案1；方法2的制备方法类似于方案2。该方案路线较长，并且关键中间体仍采取方案1或方案2的制备方法，具有上述方法的不足；另外式Ⅲ-Ⅰ化合物在制备的过程中存在易降解、难以分离、收率低的问题；

方案3

基于以上贝曲沙班方法的不足，本发明对其制备方法进行了研究，并开发出了一种制备贝曲西班的改进方法，该方法提高了产品收率、减少了高腐蚀性原料的使用、成本较低，适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明对其制备方法进行了研究，目的之一提供制备贝曲西班的方法及其产品，该方法提高了产品收率、减少了高腐蚀性原料的使用、成本较低，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.贝曲西班中间体或其盐的制备方法，所述贝曲西班中间体结构如式III所示，