[发明专利]一种巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成制备方法

说明书

一种巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成制备方法，通过易制备的5‑(羟甲基)‑2‑环戊烯‑1‑醇为原料，经过光照氧化去芳化反应，分子内诱导加成反应，烯烃复分解反应等关键反应，最后经过官能团转化得到目标产物。本发明的制备方法操作简便，条件温和合成的产物与天然产物的波谱数据一致。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及天然产物Prostratin的全合成方法，具体涉及一种巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成制备方法。

背景技术

截止到2016年底，世界卫生组织统计全球有超过3670万人感染艾滋病。尽管高效抗反转录病毒治疗能够显著降低艾滋病病人血浆艾滋病病毒载量，但是，潜伏HIV-1病毒库不能完全被抗病毒药物根除，这是当前艾滋病治疗的难点之一。

生物活性测试表明prostratin通过激活蛋白激酶C信号通路，能明显激活HIV-1转录。因此prostratin与抗病毒药物联用有望清除潜伏HIV-1病毒库而达到彻底治愈艾滋病的目的。目前prostratin在美国已进入临床试验。并且这个分子逐渐成为国内外有机化学、药物化学领域研究的明星分子，研究、应用价值极高。

目前，prostratin主要获得途径为植物提取，但费时费力，而且分离收率受植物采集地区和季节的影响。美国斯坦福大学Wender课题组发展了半合成的路线，虽然从天然产物佛波醇出发可以得到prostratin，但是此路线并不能大量合成prostratin的衍生物以供药物化学家进行更大范围的研究。

发明内容

为解决现有技术中的问题，本发明的目的是一种反应条件温和、操作简单的巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成制备方法，不仅可以合成化合物prostratin，而且可以多官能团改造，以合成其衍生物。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种巴豆烷二萜Prostratin的化学全合成制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将5-(羟甲基)-2-环戊烯-1-醇、保护试剂与酸加入到有机溶剂中，于-10℃～50℃范围内，搅拌(15～20)小时，然后再加入碳酸氢钠和氧化剂进行反应至有白色固体生成，得到环氧3；

步骤二：将环氧3、格氏试剂和催化剂在有机溶剂中，于-100℃～50℃范围内，搅拌(5～20)小时直到反应液由深灰色变成黄色，得到仲醇4；

步骤三：将仲醇4、硅基化试剂与有机碱在有机溶剂中，于-50℃～50℃范围内，搅拌(1～20)小时，得到硅醚5；

步骤四：硅醚5与脱甲基试剂在有机溶剂中，于-50℃～150℃范围内，搅拌(1～20)小时，得到酚6；

步骤五：在光照下同时通氧气的条件下，将酚6与光敏剂在有机溶剂中，于-50℃～50℃范围内，搅拌(1～20)小时，得到环己二烯酮7；

步骤六：将环己二烯酮7和有机碱在有机溶剂中，于-100℃～50℃范围内，搅拌(1～20)分钟，然后在-80℃～50℃范围内，加入N,N-二甲基丙烯基脲和格氏试剂搅拌(1～20)小时得到环戊烯酮8；

步骤七：将环戊烯酮8、有机碱和卤素单质在有机溶剂中，于-10℃～100℃范围内，搅拌(5～20)小时，得到溴化物9；

步骤八：溴化物9、钯催化剂、配体、氧化剂以及硼酸频哪醇酯在有机溶剂中，于0℃～150℃范围内，搅拌(3～15)小时，得到二烯10；

步骤九：将二烯10与格氏试剂在有机溶剂中，于-100℃～50℃范围内，搅拌(3～15)小时，得到酮11；

步骤十：将酮11、水合肼与氧化剂，或将酮11、苯肼与氧化剂，在有机溶剂中0℃～100℃范围内，搅拌(3～15)小时，得到二亚胺12；