[发明专利]一种利奈唑胺及其组合物的制备工艺

说明书

本发明公开了一种利奈唑胺的制备工艺，包括以下步骤：S1，向反应釜中依次加入1400‑1600重量份的乙醇和700‑770重量份的第二化合物，在8‑12℃的温度条件下充分搅拌1‑2min，再滴加700‑740重量份的浓氨水，控制温度在10‑20℃，得到混合物；S2，向混合物中加入300‑320重量份的第一化合物，在20‑40min内持续升温至40‑45℃，停止加热，再加入300‑320重量份的第一化合物，在10‑20min内持续升温至50‑60℃，反应3.5‑4.5h后停止反应，得到反应液；本发明还提出了一种利奈唑胺组合物的制备工艺，所述利奈唑胺组合物包括以下重量份的原料：利奈唑胺50‑70份、甘露醇100‑120份。本发明的利奈唑胺的生产过程更加安全，实现了更高品质的生产，制备的利奈唑胺组合物更加稳定，溶出度好，制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种利奈唑胺及其组合物的制备工艺。

背景技术

利奈唑胺为人工合成的恶唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

现有的利奈唑胺制备效率不高，在生产过程中可能产生危险，不利于安全化生产，得到的产品品质还有待提升，另外，利用利奈唑胺制备的组合物在应用于年幼患儿一般会带来用药顺从性不佳的情况，其溶解速度一般很慢，影响病患的治疗，严重的可能造成患儿的病情恶化。

为此，我们提出了一种利奈唑胺及其组合物的制备工艺。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种利奈唑胺及其组合物的制备工艺。

本发明提出的一种利奈唑胺的制备工艺，包括以下步骤：

S1，向反应釜中依次加入1400-1600重量份的乙醇和700-770重量份的第二化合物，在8-12℃的温度条件下充分搅拌1-2min，再滴加700-740重量份的浓氨水，控制温度在10-20℃，得到混合物；

S2，向混合物中加入300-320重量份的第一化合物，在20-40min内持续升温至40-45℃，停止加热，再加入300-320重量份的第一化合物，在10-20min内持续升温至50-60℃，反应3.5-4.5h后停止反应，得到反应液；

S3，将反应液减压浓缩至无馏份流出，分两次加入600-800重量份乙醇继续浓缩至无馏份流出，得到浓缩物；

S4，向浓缩物中加入1100-1300重量份的甲苯、1800-1900重量份的20％盐酸水溶液，使得混合液的PH为1-4，在40-50℃的温度条件下反应4-6h，分液，得到水相；

S5，将水相置入减压蒸馏装置中，在55-65℃的温度条件下，减压浓缩水相至无馏份流出；分三次加入1700-1900重量份的乙醇继续浓缩至无馏份流出，蒸干水后，加入1200-1300重量份的乙醇，煮沸，自然冷却，静置10-12h；

S6，真空吸滤，滤饼用100-200重量份的乙醇洗涤至白色，得到固体A，将母液和洗液合并，在55-65℃的温度条件下，减压浓缩至基本无液滴，加入500重量份的乙醇，煮沸，自然冷却，静置10-12h，再进行真空吸滤，滤饼用75-125重量份的乙醇洗涤至白色,得到固体B；