[发明专利]一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，包括为：（1）将替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯以一定的摩尔比例在三乙胺和四丁基溴化铵催化下，在N‑甲基吡咯烷酮溶剂中进行酯化反应，得到酯化反应液；（2）将酯化反应液加入到一定比例的混合析晶液中，混合析晶液为非水溶性溶剂和冰水混合液，低温搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到高纯度的替诺福韦酯；（3）将高纯度替诺福韦酯溶解，成盐，得到富马酸替诺福韦酯；本发明该方法酯化反应转化率高，副产物少，后处理操作简单、不经过多次萃取，直接析晶得到纯度高的替诺福韦酯，最后成盐制备得到纯度≥99.5%的富马酸替诺福韦酯，成本低，收率高，经济可行，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

富马酸替诺福韦酯，化学名为：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐，其结构如下式所示：

富马酸替诺福韦酯是由美国吉利德公司研发，2001年10月首次在美国上市，它具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，是替诺福韦 ((R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤)的前药，进入人体后很快水解释放替诺福韦，产生抗病毒作用，由于治疗效果确切，适应性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物，2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又批准其用于治疗乙型肝炎(乙肝)，成为最好的抗HBV药物之一；

化合物美国专利US5922695首次公开了富马酸替诺福韦酯的制备方法，是以替诺福韦为原料，三乙胺为催化剂，与氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应，反应结束，用乙酸异丙酯稀释并降温，过滤，水洗分层，有机层浓缩后得到替诺福韦酯油状物，油状物用异丙醇溶清与富马酸成盐得到富马酸替诺福韦酯；

酯化反应是富马酸替诺福韦酯合成的关键步骤，直接影响富马酸替诺福韦酯的产品纯度和收率；现有合成技术中酯化反应的转化率偏低，产生大量单酯杂质（Ⅰ）、N-羟甲基取代杂质（Ⅱ）和二聚杂质（Ⅲ）等，主要体现在两个方面：一是由于替诺福韦在酯化时先生成单酯，然后继续反应成替诺福韦酯（即双酯），但是单酯因为位阻增大，反应活性降低，双酯化难度加大，单酯反应不彻底而影响反应收率，反应时间长会促进单酯的转化，但同时会产生二聚杂质；二是反应中的水分会减慢单酯转化成双酯的效率，同时会产生5%~10%的N-羟甲基取代杂质；

目前文献专利报道的合成路线也是从上述两个个方面进行解决，主要是溶剂共沸除水后进行酯化反应，更好的相转移催化剂或替代品，酯化反应中添加除水剂和后处理过程的工艺优化等路线。

溶剂共沸除水后进行酯化反应的路线增加了除水步骤，显著降低了N-羟甲基取代杂质，但是未解决单酯杂质的问题，同时使用正己烷、环己烷、甲苯、乙腈等共沸试剂，成本高，对环境污染严重，不适合工业化生产。

更好的相转移催化剂或替代品的酯化反应路线主要体现在使用了聚乙二醇和1-丁基吡啶四氟硼酸盐，聚乙二醇属于两相溶剂，易溶于水和酯类溶剂，后处理操作繁琐，且较难实现产物的分离和纯化；1-丁基吡啶四氟硼酸盐需要制备得到，成本高，难以实现商业化生产。

酯化反应中添加除水剂的路线主要使用了无机金属盐脱水剂（包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等）和五氧化二磷，无机金属盐脱水剂只是物理除水，对于酯化反应中水的影响有限，基本无效果；五氧化二磷属于化学除水，但该品属于高危化工类产品，有毒，有腐蚀性，强酸性，与有机物接触易导致爆炸，同时反应单酯高，成本高，危险性高，不适合工业化生产。