[发明专利]一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法在审
| 申请号： | 201810302066.4 | 申请日： | 2018-04-04 |
| 公开（公告）号： | CN108794531A | 公开（公告）日： | 2018-11-13 |
| 发明（设计）人： | 熊玉友;汪守军;张超;吴德全 | 申请（专利权）人： | 盐城迪赛诺制药有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6561 | 分类号： | C07F9/6561;C07C51/41;C07C57/15 |
| 代理公司： | 南京利丰知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 32256 | 代理人： | 任立;邵珑 |
| 地址： | 224145 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 替诺福韦酯 高纯度 析晶 制备 富马酸替诺福韦酯 酯化反应液 富马酸盐 成盐 氯甲基异丙基碳酸酯 酯化反应转化率 非水溶性溶剂 甲基吡咯烷酮 四丁基溴化铵 冰水混合液 后处理 低温搅拌 多次萃取 滤饼干燥 替诺福韦 酯化反应 副产物 三乙胺 溶剂 收率 催化 过滤 溶解 | ||
1.一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯以一定的摩尔比例在三乙胺和四丁基溴化铵催化下，在N-甲基吡咯烷酮溶剂中进行酯化反应，得到酯化反应液；
（2）将步骤1所得的酯化反应液加入到一定比例的混合析晶液中，所述的混合析晶液为非水溶性溶剂和冰水混合液，低温搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到高纯度的替诺福韦酯；
（3）将步骤2所得的高纯度替诺福韦酯溶解，成盐，得到富马酸替诺福韦酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:2~1:10。
3.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯及其富马酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中酯化反应的时间为0.5-4h。
4.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：按质量：体积：体积计所述替诺福韦：N-甲基吡咯烷酮：混合析晶液=1:（1~10）:（5~50）。
5.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述非水溶性溶剂和冰水的体积比为1:5~1:100。
6.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述非水溶性溶剂为低级酯类溶剂、芳香烃、卤代芳香烃、C1到C6的卤代烷烃琥或C1到C6的烷烃溶剂。
7.根据权利要求6所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述低温搅拌析晶的温度为0~20℃。
9.根据权利要求1所述的高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中得到的所述富马酸替诺福韦酯纯度≥99.5%。
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